Badanie bezpieczeństwa i toksyczności IMM27M u pacjentów z zaawansowanym guzem litym

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisz dobrowolnie Formularz świadomej zgody i zastosuj się do wymagań protokołu;
2. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, niezależnie od płci;
3. Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;

4. Diagnoza kliniczna:

   Faza Ia: Pacjenci z zaawansowanymi lub nawrotowymi guzami litymi rozpoznanymi w badaniu histologicznym lub cytologicznym, u których wcześniej nastąpił standardowy postęp leczenia lub niepowodzenie leczenia (w tym postęp lub nawrót po leczeniu inhibitorem PD-1/PD-L1). Lub nie ma standardowego schematu leczenia na tym etapie, w tym między innymi czerniaka złośliwego, raka wątrobowokomórkowego, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jelita grubego, raka jajnika, raka endometrium, potrójnie ujemnego raka piersi, drobnokomórkowego raka płuc, raka nerki rak, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, rak trzustki itp.;

5. Można dostarczyć zarchiwizowane raporty z histologii i patologii guza ze świeżego lub niedawnego leczenia. Jeśli próbki tkanek nie są dostępne, pacjentom zaleca się ponowną biopsję guza.
6. Zmiany można mierzyć zgodnie z kryteriami oceny guzów litych (RECIST v1.1) (najdłuższa średnica spiralnej tomografii komputerowej ≥ 10 mm, jeśli zmiana jest węzłem chłonnym, krótka średnica ≥ 15 mm; a radioterapia nie wykonać na zmianie);
7. Stan wydajności ECOG to 0 lub 1;
8. W przypadku pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) wymagany jest wynik A w skali Childa-Pugha, bez wodobrzusza lub encefalopatii wątrobowej;

9. Poziom funkcji narządów powinien spełniać następujące wymagania:

   Szpik kostny: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥85×109/l, hemoglobina ≥90 g/l i nie otrzymywali transfuzji krwi ani modyfikatorów odpowiedzi biologicznej (takich jak czynnik promujący wzrost granulocytów, czynnik wzrostu czerwonych krwinek itp.); Uwaga: Pacjenci z HCC i marskością wątroby z ANC ≥1,0×109/l i liczbą płytek krwi ≥70×109/l kwalifikują się do włączenia do badania.

   • Wątroba: bilirubina całkowita (TBIL)≤1,5×GGN, fosfataza alkaliczna (ALP)≤1,5×GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN; jeśli występują przerzuty do wątroby, wówczas TBIL≤3,0×ULN, AST i ALT są ≤5,0 × GGN; Uwaga: Pacjenci z HCC z marskością wątroby z AST i ALT ≤5×GGN, TBIL≤3,0×GGN i albuminą ≥2,8g/l kwalifikują się do włączenia.
   • Serce: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% (potwierdzona ECHO);
   • Nerki: Kreatynina (Cr)≤1,5×GGN, lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta).
   • Tarczyca: hormon stymulujący tarczycę (TSH) ≤1×GGN (w przypadku nieprawidłowości należy jednocześnie obserwować poziomy FT3 i FT4, jeśli poziomy FT3 i FT4 są w normie, można je zapisać);
10. Czynność krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN (z wyjątkiem osób otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe); Uwaga: Pacjenci z HCC z INR ≤2,3 × ULN kwalifikują się do włączenia.
11. Zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszą systemową chemioterapią, radykalną/intensywną radioterapią lub inną terapią przeciwnowotworową powróciły do ​​stopnia (NCI CTCAE V5.0) ≤ 1 (łysienie i neuropatia obwodowa < stopnia 2; z wyjątkiem nieklinicznych istotnych lub bezobjawowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych);
12. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie badania do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie ostatnią ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, w tym chemioterapię, immunoterapię, bioterapię i tak dalej; leczenie hormonalną terapią przeciwnowotworową i terapią celowaną drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; paliatywne leczenie miejscowe zmian niedocelowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; leczenie niespecyficzną terapią immunomodulującą (taką jak interleukina, interferon, tymozyna, czynnik martwicy nowotworów itp., z wyłączeniem IL-11 stosowanej w leczeniu małopłytkowości) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; leczenie chińskim lekiem ziołowym lub chińskim lekiem patentowym ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym podaniem.
2. Leczenie inhibitorami anty-CTLA-4 i inhibitorami anty-PD-1/L1 4 tygodnie przed pierwszym podaniem;
3. Pacjenci z pierwotnymi nowotworami złośliwymi ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chorzy z aktywnymi przerzutami do OUN po niepowodzeniu leczenia miejscowego (radioterapia lub zabieg chirurgiczny), ale kwalifikowani są chorzy: a. Bezobjawowe przerzuty do mózgu; B. Objawy kliniczne są stabilne (tj. brak progresji radiologicznej i wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych 4 tygodnie przed pierwszym podaniem), a leczenie kortykosteroidami i inne metody leczenia przerzutów do mózgu nie są wymagane przez ≥ 4 tygodnie;
4. Nadciśnienie (ciśnienie skurczowe krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg), nadciśnienie płucne lub niestabilna dusznica bolesna, których nie można kontrolować za pomocą leków; leczenie zawału mięśnia sercowego, operacja pomostowania lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed podaniem; historia przewlekłej niewydolności serca oceniona przez New York Heart Association (NYHA) jako stopień 3-4; choroba zastawkowa o znaczeniu klinicznym; ciężka arytmia wymagająca leczenia (z wyłączeniem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego), w tym QTcF≥450ms u mężczyzn i ≥470ms u kobiet (obliczony wg wzoru Fridericia); incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem;
5. Historia zakrzepicy tętniczej, zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej w ciągu 3 miesięcy przed podaniem;
6. Umiarkowana lub ciężka duszność spoczynkowa w wywiadzie, spowodowana zaawansowanym nowotworem złośliwym lub jego powikłaniami lub ciężką pierwotną chorobą płuc, lub aktualna potrzeba ciągłej tlenoterapii, lub aktualna choroba śródmiąższowa płuc (ILD) lub zapalenie płuc, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc w wywiadzie choroba płuc, ciężka niewydolność płuc, objawowy skurcz oskrzeli itp.;
7. Rozwój innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem. Wyjątki: Radykalnie wyleczony rak szyjki macicy in situ lub nieczerniakowy rak skóry; B. Drugi pierwotny rak, który został radykalnie wyleczony i nie nawrócił w ciągu 5 lat; C. W opinii badaczy wszyscy pacjenci z podwójnym rakiem pierwotnym mogą odnieść korzyści z tego badania; D. Badacze ostatecznie wykluczyli, do jakiego rodzaju guza pierwotnego należy przerzut;
8. Choroby, które mogą powodować krwawienie lub perforację przewodu pokarmowego (takie jak wrzód dwunastnicy, niedrożność jelit, ostra choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, resekcja dużego obszaru żołądka i jelita cienkiego itp.); pacjenci z przewlekłą chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (z wyjątkiem całkowitej resekcji okrężnicy i odbytnicy) powinni być wykluczeni nawet w fazie nieaktywnej; pacjentów z dziedzicznym rakiem jelita grubego niezwiązanym z polipowatością lub zespołem rodzinnej gruczolakowatej polipowatości; pacjenci z perforacją jelita i przetoką jelitową w wywiadzie, którzy nie wyzdrowieli po leczeniu chirurgicznym; chorzy z żylakami przełyku i żołądka;
9. Nakłucie i drenaż są potrzebne do leczenia niekontrolowanego wysięku opłucnowo-otrzewnowego i osierdziowego, który wymaga powtarzanego drenażu lub z wyraźnymi objawami;
10. osoby z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg dodatni, HBV DNA ≥2000 IU/ml, z wyłączeniem zapalenia wątroby spowodowanego lekami lub z innych przyczyn) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (pozytywne przeciwciała anty-HCV i HCV RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności);
11. Pacjenci z niedoborem odporności w wywiadzie, w tym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub innymi chorobami związanymi z niedoborem odporności, lub po przeszczepach narządów w wywiadzie;

12. Pacjenci z historią chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, autoimmunologiczna choroba tarczycy, stwardnienie rozsiane itp. Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zapalenie tarczycy Hashimoto, autoimmunologiczne zaburzenie tarczycy, stwardnienie rozsiane itp. Wyjątki:

    1. Niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować wyłącznie hormonalną terapią zastępczą;
    2. Dermatozy niewymagające leczenia systemowego (np. bielactwo, łuszczyca);
    3. Kontrolowana celiakia. Obecnie w trakcie leczenia środkami immunosupresyjnymi lub ogólnoustrojową terapią hormonalną (≥10 mg/dobę prednizonu lub innych równoważników hormonalnych) i nadal kontynuuje stosowanie w ciągu 2 tygodni przed włączeniem;
13. Dowody na niekontrolowane ciężkie aktywne infekcje (np. posocznica, bakteriemia, wiremia itp.);
14. Historia alergii stopnia 3 lub wyższego (CTCAE v5.0) na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą badanego leku;
15. Leczenie szczepionką przeciwnowotworową lub planowanie udziału w badaniach nad szczepionką przeciwnowotworową na 4 tygodnie przed pierwszym podaniem;
16. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem i nie wyzdrowieli całkowicie lub którzy planują poważną operację w ciągu pierwszych 12 tygodni po otrzymaniu badanego leku; pacjenci, którzy przeszli drobne zabiegi chirurgiczne (w tym cewnikowanie, z wyłączeniem cewnikowania centralnego wprowadzanego obwodowo) 2 dni przed włączeniem.
17. Osoby z wyraźną historią zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, takich jak padaczka, demencja i słaba zgodność;
18. Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatniego roku;
19. Kobiety, które mają pozytywny test ciążowy z surowicy lub karmią piersią; nie zgadzać się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w okresie badania i 6 miesięcy po zakończeniu przyjmowania badanego leku;
20. Pacjenci, którzy brali udział w innych badaniach klinicznych w przeszłości, zostaną wykluczeni z grupy zgodnie z oryginalnymi badaniami klinicznymi i ponad 4 tygodnie przed pierwszym podaniem w ramach tego badania;
21. Inne sytuacje, w których badacze uważają, że udział w tym badaniu jest nieodpowiedni.