Estudio de seguridad y toxicidad de IMM27M en pacientes con tumor sólido avanzado

Criterios de inclusión:

1. Firmar un Formulario de Consentimiento Informado voluntariamente y cumplir con los requisitos del protocolo;
2. Edad ≥18 años y ≤75 años, independientemente del sexo;
3. Supervivencia esperada ≥12 semanas;

4. Diagnostico clinico:

   Fase Ia: Pacientes con tumores sólidos avanzados o recidivantes diagnosticados por histología o citología, que hayan recibido previamente tratamiento estándar con progresión o fracaso del tratamiento (incluyendo progresión o recidiva tras tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1). O no existe un régimen de tratamiento estándar en esta etapa, incluidos, entre otros, melanoma maligno, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de mama triple negativo, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de células renales. carcinoma, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, etc.;

5. Se pueden proporcionar informes archivados de histología y patología tumoral de tratamientos nuevos o recientes. Si las muestras de tejido no están disponibles, se recomienda una nueva biopsia del tumor para los pacientes.
6. Las lesiones se pueden medir según los criterios de evaluación de tumores sólidos (RECIST v1.1) (el diámetro mayor de la tomografía helicoidal ≥ 10 mm, si la lesión es un ganglio linfático, el diámetro menor ≥ 15 mm; y la radioterapia no ha realizarse sobre la lesión);
7. El estado funcional ECOG es 0 o 1;
8. Para los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC), se requiere una puntuación Child-Pugh de A, sin ascitis ni encefalopatía hepática;

9. El nivel de función del órgano debe cumplir con los siguientes requisitos:

   Médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, recuento de plaquetas ≥85×109/L, hemoglobina ≥90 g/L y no haber recibido transfusiones de sangre ni modificadores de la respuesta biológica (como factor promotor del crecimiento de granulocitos, factor de crecimiento de glóbulos rojos, etc.); Nota: Los pacientes con CHC con cirrosis hepática con ANC ≥1,0×109/L y recuento de plaquetas ≥70×109/L son elegibles para la inscripción.

   • Hígado: bilirrubina total (TBIL)≤1.5×ULN, fosfatasa alcalina (ALP)≤1.5×ULN, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN; si hay metástasis hepática, entonces TBIL≤3.0×LSN, AST y ALT son ≤5,0 × ULN; Nota: Los pacientes con CHC con cirrosis hepática con AST y ALT≤5×LSN, TBIL≤3.0×LSN y albúmina ≥2.8g/L son elegibles para inscripción.
   • Corazón: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % (confirmado por ECHO);
   • Riñón: Creatinina (Cr)≤1.5×LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (según fórmula de Cockcroft-Gault).
   • Tiroides: hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤1×LSN (si es anormal, los niveles de FT3 y FT4 deben observarse al mismo tiempo, si los niveles de FT3 y FT4 son normales, pueden inscribirse);
10. Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN (excepto para aquellos que reciben anticoagulantes terapéuticos); Nota: Los pacientes con HCC con INR≤2.3×LSN son elegibles para la inscripción.
11. Eventos adversos asociados con quimioterapia sistémica previa, radioterapia radical/extensa u otra terapia antineoplásica que volvió a (NCI CTCAE V5.0) ≤ grado 1 (alopecia y neuropatía periférica < grado 2; excepto anomalías de laboratorio no clínicamente significativas o asintomáticas);
12. Las pacientes en edad fértil deben tomar anticonceptivos efectivos durante el estudio hasta 6 meses después de la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con la última terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas previas a la primera administración, incluyendo quimioterapia, inmunoterapia, bioterapia, etc. tratamiento con terapia antitumoral hormonal y terapia dirigida de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración; tratamiento local paliativo para lesiones no diana dentro de las 2 semanas previas a la primera administración; tratamiento con terapia inmunomoduladora no específica (como interleucina, interferón, timosina, factor de necrosis tumoral, etc., excluyendo IL-11 para el tratamiento de trombocitopenia) dentro de las 2 semanas previas a la primera administración; tratamiento con hierbas medicinales chinas o medicamentos chinos patentados con indicaciones antitumorales en la semana anterior a la primera administración.
2. Tratamiento con inhibidores anti-CTLA-4 e inhibidores anti-PD-1/L1 4 semanas antes de la primera administración;
3. Pacientes con tumores malignos primarios del sistema nervioso central (SNC) o pacientes con metástasis activa del SNC después del fracaso del tratamiento local (radioterapia o cirugía), pero se permite la inscripción de los siguientes pacientes: a. Metástasis cerebrales asintomáticas; b. Los síntomas clínicos son estables (es decir, no hay progresión radiográfica y todos los síntomas neurológicos han regresado a la línea base 4 semanas antes de la primera administración), y no se requiere tratamiento con corticosteroides ni otros tratamientos para la metástasis cerebral durante ≥ 4 semanas;
4. Hipertensión (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg), hipertensión pulmonar o angina inestable, que no puede controlarse con medicamentos; tratamiento con infarto de miocardio, cirugía de bypass o stent dentro de los 6 meses anteriores a la administración; antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica calificada por la New York Heart Association (NYHA) como grado 3-4; enfermedad valvular con significado clínico; arritmia grave que requiere tratamiento (excluyendo fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística), incluido QTcF≥450ms para hombres y ≥470ms para mujeres (calculado mediante la fórmula de Fridericia); accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 12 meses anteriores a la inscripción;
5. Antecedentes de trombosis arterial, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en los 3 meses anteriores a la administración;
6. Antecedentes de disnea de reposo moderada o severa debido a un tumor maligno avanzado o sus complicaciones o enfermedad pulmonar primaria severa, o una necesidad actual de oxigenoterapia continua, o antecedentes actuales de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonía, enfermedad obstructiva crónica severa enfermedad pulmonar, insuficiencia pulmonar grave, broncoespasmo sintomático, etc.;
7. Desarrollo de otros tumores malignos en los 5 años anteriores a la primera administración. Excepciones: A. Carcinoma in situ de cuello uterino curado radicalmente o cáncer de piel no melanoma; b. Un segundo carcinoma primario que se haya curado radicalmente y no haya reaparecido en 5 años; C. Todos los pacientes con carcinoma primario doble pueden beneficiarse de este estudio en opinión de los investigadores; d. Los investigadores han excluido definitivamente a qué tipo de tumor primario pertenece la metástasis;
8. Enfermedades que pueden causar hemorragia gastrointestinal o perforación (como úlcera duodenal, obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn aguda, colitis ulcerosa, resección gástrica y de intestino delgado de gran área, etc.); los pacientes con enfermedad de Crohn crónica y colitis ulcerosa (excepto resección total de colon y recto) deben excluirse incluso en fase inactiva; pacientes con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o síndrome de poliposis adenomatosa familiar; pacientes con antecedentes de perforación intestinal y fístula intestinal que no se han recuperado tras el tratamiento quirúrgico; pacientes con várices esofágicas y gástricas;
9. La punción y el drenaje son necesarios para tratar derrames pleural-peritoneales y pericárdicos incontrolables que necesitan drenaje repetido o con síntomas evidentes;
10. Aquellos con hepatitis B activa (HBsAg positivo, ADN del VHB ≥2000 UI/ml, y excluyendo hepatitis causada por drogas u otras razones), o hepatitis C activa (anticuerpos anti-VHC positivos y ARN del VHC superior al límite de detección inferior);
11. Pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), u otras enfermedades de inmunodeficiencia, o antecedentes de trasplantes de órganos;

12. Pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, etc. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis de Hashimoto, trastorno tiroideo autoinmune, esclerosis múltiple, etc. Excepciones:

    1. Hipotiroidismo que puede controlarse solo con terapia de reemplazo hormonal;
    2. Dermatosis que no requiere terapias sistémicas (como vitíligo, psoriasis);
    3. Enfermedad celíaca controlada. Actualmente en tratamiento con agentes inmunosupresores o terapia hormonal sistémica (≥10 mg/día de prednisona u otros equivalentes hormonales), y todavía en uso continuo dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
13. Evidencia de infecciones activas graves no controladas (p. septicemia, bacteriemia, viremia, etc.);
14. Antecedentes de alergia de grado 3 o superior (CTCAE v5.0) a cualquier componente o excipiente del fármaco del estudio;
15. Tratamiento con terapia de vacunas antitumorales o planificación para participar en ensayos de vacunas antitumorales 4 semanas antes de la primera administración;
16. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración y no se recuperaron por completo, o que planean someterse a una cirugía mayor en las primeras 12 semanas después de recibir el fármaco del estudio; pacientes que se sometieron a procedimientos quirúrgicos menores (incluido el cateterismo, excluyendo el cateterismo central de inserción periférica) 2 días antes de la inscripción.
17. Aquellos con antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales, como epilepsia, demencia y cumplimiento deficiente;
18. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas en el último año;
19. Mujeres que tienen una prueba de embarazo en suero positiva o están amamantando; no está de acuerdo con tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante el período de estudio y 6 meses después de completar el fármaco del estudio;
20. Los pacientes que hayan participado en otros estudios clínicos en el pasado deberán estar fuera del grupo de acuerdo con los estudios clínicos originales y más de 4 semanas antes de la primera administración de este estudio;
21. Otras situaciones en las que los investigadores crean que no son apropiados para participar en este estudio.