Étude d'innocuité et de toxicité d'IMM27M chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée

Critère d'intégration:

1. signer volontairement un formulaire de consentement éclairé et se conformer aux exigences du protocole ;
2. Âge ≥18 ans et ≤75 ans, quel que soit le sexe ;
3. Espérance de survie ≥ 12 semaines ;

4. Diagnostic clinique :

   Phase Ia : Patients atteints de tumeurs solides avancées ou récurrentes diagnostiquées par histologie ou cytologie, qui ont déjà reçu une progression ou un échec du traitement standard (y compris une progression ou une rechute après un traitement par un inhibiteur de PD-1/PD-L1). Ou il n'y a pas de schéma thérapeutique standard à ce stade, y compris, mais sans s'y limiter, le mélanome malin, le carcinome hépatocellulaire, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer colorectal, le cancer de l'ovaire, le cancer de l'endomètre, le cancer du sein triple négatif, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du rein carcinome, cancer des cellules squameuses de la tête et du cou, cancer du pancréas, etc. ;

5. Des rapports archivés d'histologie et de pathologie tumorale d'un traitement frais ou récent peuvent être fournis. Si des échantillons de tissus ne sont pas disponibles, une nouvelle biopsie de la tumeur est recommandée pour les patients.
6. Les lésions peuvent être mesurées selon les critères d'évaluation des tumeurs solides (RECIST v1.1) (le diamètre le plus long du scanner spiralé ≥ 10 mm, si la lésion est un ganglion, le diamètre court ≥ 15 mm ; et la radiothérapie n'a pas être réalisée sur la lésion) ;
7. Le statut de performance ECOG est 0 ou 1 ;
8. Pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC), un score de Child-Pugh de A est requis, sans ascite ni encéphalopathie hépatique ;

9. Le niveau de fonction organique doit répondre aux exigences suivantes :

   Moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, nombre de plaquettes ≥ 85 × 109/L, hémoglobine ≥ 90 g/L, et n'ont pas reçu de transfusion sanguine ou de modificateurs de la réponse biologique (tels que le facteur favorisant la croissance des granulocytes, facteur de croissance des globules rouges, etc.) ; Remarque : Les patients atteints de CHC avec une cirrhose du foie avec un NAN ≥ 1,0 × 109/L et une numération plaquettaire ≥ 70 × 109/L sont éligibles pour l'inscription.

   • Foie : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, phosphatase alcaline (ALP)≤1.5×ULN, aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; s'il y a métastase hépatique, alors TBIL≤3.0×ULN, AST et ALT sont ≤ 5,0 × LSN ; Remarque : les patients atteints d'un CHC présentant une cirrhose du foie avec AST et ALT ≤ 5 × LSN, TBIL ≤ 3,0 × LSN et albumine ≥ 2,8 g/L sont éligibles pour l'inscription.
   • Cœur : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (confirmé par ECHO) ;
   • Rein : Créatinine (Cr)≤1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine (Ccr)≥50 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
   • Thyroïde : Hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤1 × LSN (si anormal, les niveaux de FT3 et FT4 doivent être observés en même temps, si les niveaux de FT3 et FT4 sont normaux, ils peuvent s'inscrire) ;
10. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf pour ceux qui reçoivent un anticoagulant thérapeutique) ; Remarque : les patients atteints d'un CHC avec un INR≤ 2,3 × LSN sont éligibles pour l'inscription.
11. Événements indésirables associés à une chimiothérapie systémique antérieure, à une radiothérapie radicale/extensive ou à un autre traitement antinéoplasique (NCI CTCAE V5.0) ≤ grade 1 (alopécie et neuropathie périphérique < grade 2 ; à l'exception des anomalies de laboratoire non cliniquement significatives ou asymptomatiques) ;
12. Les patientes en âge de procréer doivent prendre un contraceptif efficace pendant l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose.

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec la dernière thérapie antitumorale systémique dans les 4 semaines précédant la première administration, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la biothérapie, etc. ; traitement par hormonothérapie antitumorale et thérapie ciblée par petites molécules dans les 2 semaines précédant la première administration ; traitement local palliatif des lésions non cibles dans les 2 semaines précédant la première administration ; traitement par thérapie immunomodulatrice non spécifique (telle que interleukine, interféron, thymosine, facteur de nécrose tumorale, etc., à l'exclusion de l'IL-11 pour le traitement de la thrombocytopénie) dans les 2 semaines précédant la première administration ; traitement par la médecine chinoise à base de plantes ou la médecine chinoise brevetée avec des indications anti-tumorales dans la semaine précédant la première administration.
2. Traitement par les inhibiteurs anti-CTLA-4 et les inhibiteurs anti-PD-1/L1 4 semaines avant la première administration ;
3. Patients atteints de tumeurs malignes primaires du système nerveux central (SNC) ou patients présentant des métastases actives du SNC après échec d'un traitement local (radiothérapie ou chirurgie), mais les patients suivants sont autorisés à être recrutés : a. métastases cérébrales asymptomatiques ; b. Les symptômes cliniques sont stables (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de progression radiographique et que tous les symptômes neurologiques sont revenus à l'état initial 4 semaines avant la première administration), et aucun traitement aux corticostéroïdes et autres traitements des métastases cérébrales ne sont nécessaires ≥ 4 semaines ;
4. Hypertension (pression artérielle systolique ≥140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg), hypertension pulmonaire ou angor instable, qui ne peut être contrôlée par des médicaments ; traitement par infarctus du myocarde, pontage ou stent dans les 6 mois précédant l'administration ; une histoire d'insuffisance cardiaque chronique classée par la New York Heart Association (NYHA) en grade 3-4 ; maladie valvulaire avec signification clinique ; arythmie sévère nécessitant un traitement (à l'exclusion de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique), y compris QTcF≥450 ms pour l'homme et ≥470 ms pour la femme (calculé par la formule de Fridericia) ; accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire (AIT) dans les 12 mois précédant l'inscription ;
5. Antécédents de thrombose artérielle, de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant l'administration ;
6. Antécédents de dyspnée modérée ou sévère au repos en raison d'une tumeur maligne avancée ou de ses complications ou d'une maladie pulmonaire primaire sévère, ou d'un besoin actuel d'oxygénothérapie continue, ou d'un antécédent actuel de maladie pulmonaire interstitielle (PI) ou de pneumonie, obstruction chronique sévère maladie pulmonaire, insuffisance pulmonaire sévère, bronchospasme symptomatique, etc. ;
7. Développement d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant la première administration. Exceptions : A. Carcinome in situ du col de l'utérus radicalement guéri ou cancer de la peau autre que le mélanome ; b. Un deuxième carcinome primitif qui a été radicalement guéri et qui n'a pas récidivé dans les 5 ans ; c. Tous les patients atteints d'un carcinome primitif double peuvent bénéficier de cette étude de l'avis des investigateurs ; d. Les enquêteurs ont définitivement exclu à quel type de tumeur primitive appartient la métastase ;
8. Maladies pouvant provoquer des saignements gastro-intestinaux ou une perforation (telles que l'ulcère duodénal, l'obstruction intestinale, la maladie de Crohn aiguë, la colite ulcéreuse, la résection gastrique et de l'intestin grêle de grande surface, etc.); les patients atteints de la maladie de Crohn chronique et de colite ulcéreuse (à l'exception de la résection totale du côlon et du rectum) doivent être exclus même en phase inactive ; les patients atteints d'un cancer colorectal héréditaire sans polypose ou d'un syndrome de polypose adénomateuse familiale ; les patients ayant des antécédents de perforation intestinale et de fistule intestinale qui n'ont pas été récupérés après un traitement chirurgical ; les patients atteints de varices oesophagiennes et gastriques ;
9. La ponction et le drainage sont nécessaires pour traiter les épanchements pleuro-péritonéaux et péricardiques incontrôlables qui nécessitent un drainage répété ou avec des symptômes évidents ;
10. Ceux qui ont une hépatite B active (HBsAg positif, ADN du VHB ≥ 2000 UI/ml, et à l'exclusion de l'hépatite causée par des médicaments ou d'autres raisons), ou une hépatite C active (anticorps anti-VHC positif et ARN du VHC supérieur à la limite de détection inférieure) ;
11. Patients ayant des antécédents d'immunodéficience, y compris d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'autres maladies d'immunodéficience, ou des antécédents de greffes d'organes ;

12. Patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thyroïdite de Hashimoto, la maladie thyroïdienne auto-immune, la sclérose en plaques, etc. patient. Antécédents de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, la thyroïdite de Hashimoto, les troubles thyroïdiens auto-immuns, la sclérose en plaques, etc. Exceptions :

    1. Hypothyroïdie qui peut être contrôlée par un traitement hormonal substitutif seul ;
    2. Dermatose qui ne nécessite pas de thérapies systémiques (comme le vitiligo, le psoriasis) ;
    3. Maladie coeliaque contrôlée. Actuellement sous traitement avec des agents immunosuppresseurs ou une hormonothérapie systémique (≥ 10 mg/jour de prednisone ou d'autres équivalents hormonaux), et toujours sous utilisation continue dans les 2 semaines précédant l'inscription ;
13. Preuve d'infections actives graves non contrôlées (par ex. septicémie, bactériémie, virémie, etc.) ;
14. Un antécédent d'allergie de grade 3 ou supérieur (CTCAE v5.0) à tout composant ou excipient du médicament à l'étude ;
15. Traitement par thérapie vaccinale antitumorale ou planification de participer à des essais de vaccins antitumoraux 4 semaines avant la première administration ;
16. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première administration et qui ne se sont pas complètement rétablis, ou qui prévoient de subir une intervention chirurgicale majeure au cours des 12 premières semaines après avoir reçu le médicament à l'étude ; patients ayant subi des interventions chirurgicales mineures (y compris le cathétérisme, à l'exclusion du cathétérisme central inséré par voie périphérique) 2 jours avant l'inscription.
17. Ceux qui ont des antécédents clairs de troubles neurologiques ou mentaux, tels que l'épilepsie, la démence et une mauvaise observance ;
18. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours de la dernière année ;
19. Les femmes qui ont un test de grossesse sérique positif ou qui allaitent ; ne pas accepter de prendre des mesures contraceptives adéquates pendant la période d'étude et 6 mois après la fin du médicament à l'étude ;
20. Les patients qui ont participé à d'autres études cliniques dans le passé doivent être hors groupe conformément aux études cliniques originales et plus de 4 semaines avant la première administration de cette étude ;
21. Autres situations où les enquêteurs pensent qu'ils ne sont pas appropriés pour participer à cette étude.