IMM27M:n turvallisuus- ja toksisuustutkimus potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoita tietoinen suostumuslomake vapaaehtoisesti ja noudata protokollan vaatimuksia;
2. Ikä ≥18 vuotta vanha ja ≤75 vuotta vanha sukupuolesta riippumatta;
3. Odotettu elossaoloaika ≥12 viikkoa;

4. Kliininen diagnoosi:

   Vaihe Ia: Potilaat, joilla on pitkälle edenneet tai uusiutuvat kiinteät kasvaimet, jotka on diagnosoitu histologian tai sytologian perusteella ja jotka ovat aiemmin saaneet tavanomaisen hoidon edistymistä tai hoidon epäonnistumista (mukaan lukien edistyminen tai uusiutuminen PD-1/PD-L1-estäjähoidon jälkeen). Tai tässä vaiheessa ei ole olemassa standardihoitoa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, pahanlaatuinen melanooma, hepatosellulaarinen syöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, paksusuolen syöpä, munasarjasyöpä, kohdun limakalvosyöpä, kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä, munuaissolusyöpä karsinooma, pään ja kaulan okasolusyöpä, haimasyöpä jne.;

5. Voidaan toimittaa arkistoituja kasvainhistologia- ja patologiaraportteja tuoreesta tai tuoreesta hoidosta. Jos kudosnäytteitä ei ole saatavilla, potilaille suositellaan kasvaimen biopsiaa.
6. Leesioita voidaan mitata kiinteiden kasvainten arviointikriteerien (RECIST v1.1) mukaisesti (spiraali-TT-skannauksen pisin halkaisija ≥ 10 mm, jos vaurio on imusolmuke, lyhyt halkaisija ≥ 15 mm; ja sädehoitoa ei ole tehty tehdään vauriolle);
7. Suorituskykytila ​​ECOG on 0 tai 1;
8. Hepatosellulaarista karsinoomaa (HCC) sairastaville potilaille vaaditaan Child-Pugh-pistemäärä A, ilman askitesta tai hepaattista enkefalopatiaa;

9. Elinten toimintatason tulee täyttää seuraavat vaatimukset:

   Luuydin: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×109/l, verihiutaleiden määrä ≥85×109/l, hemoglobiini ≥90 g/l, eivätkä he ole saaneet verensiirtoa tai biologista vastetta modifioivia aineita (kuten granulosyyttien kasvua edistävää tekijää, punasolujen kasvutekijä jne.) ; Huomautus: HCC-potilaat, joilla on maksakirroosi ja joiden ANC on ≥1,0 ​​× 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 70 × 109/l, voidaan ottaa mukaan.

   • Maksa: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 1,5 × ULN, aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN; jos maksassa on etäpesäkkeitä, niin TBIL ≤ 3,0 × ULN, AST ja ALT ovat < 5,0 × ULN; Huomautus: HCC-potilaat, joilla on maksakirroosi ja AST ja ALT ≤ 5 × ULN, TBIL ≤ 3,0 × ULN ja albumiini ≥ 2,8 g/l, ovat kelvollisia.
   • Sydän: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % (ECHO vahvistettu);
   • Munuaiset: kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN, tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan).
   • Kilpirauhanen: Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ≤1 × ULN (jos poikkeava, FT3- ja FT4-tasoja tulee tarkkailla samanaikaisesti, jos FT3- ja FT4-tasot ovat normaaleja, ne voivat ilmoittautua);
10. Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN (paitsi ne, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia); Huomautus: HCC-potilaat, joiden INR ≤ 2,3 × ULN, ovat oikeutettuja mukaan.
11. Haittatapahtumat, jotka liittyvät aikaisempaan systeemiseen kemoterapiaan, radikaaliin/laajaan sädehoitoon tai muuhun antineoplastiseen hoitoon, jotka palasivat (NCI CTCAE V5.0) ≤ asteeseen 1 (alopesia ja perifeerinen neuropatia < aste 2; ei-kliinisesti merkitseviä tai oireettomia laboratorioarvojen poikkeavuuksia lukuun ottamatta);
12. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden tulee käyttää tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito viimeisellä systeemisellä kasvainten vastaisella hoidolla 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, bioterapia ja niin edelleen; hoito kasvainten vastaisella hormonihoidolla ja pienimolekyylisellä kohdennetulla hoidolla 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; palliatiivinen paikallinen hoito ei-kohdevaurioille 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; hoito epäspesifisellä immunomodulatorisella hoidolla (kuten interleukiini, interferoni, tymosiini, tuumorinekroositekijä jne., lukuun ottamatta IL-11:tä trombosytopenian hoitoon) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; hoito kiinalaisella yrttilääkkeellä tai kiinalaisella patentoidulla lääkkeellä, jolla on kasvaimia estäviä indikaatioita, viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
2. Hoito anti-CTLA-4-estäjillä ja anti-PD-1/L1-estäjillä 4 viikkoa ennen ensimmäistä antoa;
3. Potilaat, joilla on primaarisia keskushermoston (CNS) pahanlaatuisia kasvaimia tai potilaat, joilla on aktiivinen keskushermoston etäpesäke paikallisen hoidon epäonnistumisen (sädehoidon tai leikkauksen) jälkeen, mutta seuraavat potilaat voidaan ottaa mukaan: a. Oireettomat aivometastaasit; b. Kliiniset oireet ovat vakaita (eli ei radiografista etenemistä ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle 4 viikkoa ennen ensimmäistä antoa), eikä kortikosteroidihoitoa tai muita aivometastaasien hoitoja tarvita ≥ 4 viikkoon;
4. Hypertensio (systolinen verenpaine ≥140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg), keuhkoverenpainetauti tai epästabiili angina pectoris, jota ei voida hallita lääkityksellä; sydäninfarktin hoito, ohitusleikkaus tai stenttileikkaus 6 kuukauden sisällä ennen antoa; krooninen sydämen vajaatoiminta, jonka New York Heart Association (NYHA) on arvioinut asteikoksi 3-4; läppäsairaus, jolla on kliinistä merkitystä; vakava rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa (pois lukien eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia), mukaan lukien QTcF≥450ms miehillä ja ≥470ms naisilla (laskettu Friderician kaavalla); aivoverenkiertohäiriö (CVA) tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;
5. Anamneesissa valtimotromboosi, syvä laskimotukos ja keuhkoembolia 3 kuukauden aikana ennen antoa;
6. Jos sinulla on ollut keskivaikea tai vaikea hengenahdistus levossa edenneen pahanlaatuisen kasvaimen tai sen komplikaatioiden tai vakavan primaarisen keuhkosairauden vuoksi, tai nykyinen jatkuvan happihoidon tarve tai nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai keuhkokuume, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, vaikea keuhkojen vajaatoiminta, oireinen bronkospasmi jne.;
7. Muiden pahanlaatuisten kasvainten kehittyminen 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa. Poikkeukset: a. Radikaalisti parannettu kohdunkaulan karsinooma in situ tai ei-melanooma-ihosyöpä; b. Toinen primaarinen karsinooma, joka on parantunut radikaalisti ja joka ei ole uusiutunut 5 vuoden sisällä; c. Kaikki kaksoisprimaarisyöpäpotilaat voivat hyötyä tästä tutkimuksesta tutkijoiden mielestä; d. Tutkijat ovat lopullisesti sulkeneet pois minkälaiseen primaariseen kasvaimeen etäpesäke kuuluu;
8. Sairaudet, jotka voivat aiheuttaa maha-suolikanavan verenvuotoa tai perforaatiota (kuten pohjukaissuolen haavauma, suolen tukkeuma, akuutti Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, laaja-alainen mahalaukun ja ohutsuolen resektio jne.); potilaat, joilla on krooninen Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus (paitsi koko paksusuolen ja peräsuolen resektio), on suljettava pois jopa inaktiivisessa vaiheessa; potilaat, joilla on perinnöllinen ei-polypoosinen kolorektaalisyöpä tai familiaalinen adenomatoottinen polypoosi-oireyhtymä; potilaat, joilla on ollut suolen perforaatio ja suolen fisteli, jotka eivät ole toipuneet kirurgisen hoidon jälkeen; potilaat, joilla on ruokatorven ja mahalaukun suonikohjut;
9. Punktiota ja drenaatiota tarvitaan hallitsemattomien keuhkopussin, vatsakalvon ja perikardiaalisen effuusioiden hoitoon, jotka vaativat toistuvaa tyhjennystä tai joilla on ilmeisiä oireita;
10. Ne, joilla on aktiivinen B-hepatiitti (HBsAg-positiivinen, HBV-DNA ≥2000 IU/ml, lukuun ottamatta lääkkeiden tai muiden syiden aiheuttamaa hepatiittia) tai aktiivinen hepatiitti C (anti-HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA ylittää alarajan);
11. Potilaat, joilla on ollut immuunikato, mukaan lukien HIV-infektio, tai muita immuunikatosairauksia tai joilla on aiemmin ollut elinsiirtoja;

12. Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairauksia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, systeeminen lupus erythematosus, psoriasis, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, Hashimoton kilpirauhastulehdus, autoimmuuni kilpirauhassairaus, multippeliskleroosi jne. potilas. Aiemmin autoimmuunisairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen lupus erythematosus, psoriasis, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, Hashimoton kilpirauhastulehdus, autoimmuuni kilpirauhasen häiriö, multippeliskleroosi jne. Poikkeukset:

    1. Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voidaan hallita pelkällä hormonikorvaushoidolla;
    2. Dermatoosi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa (kuten vitiligo, psoriaasi);
    3. Hallittu keliakia. Parhaillaan hoidetaan immunosuppressiivisilla aineilla tai systeemisellä hormonihoidolla (≥ 10 mg/vrk prednisonia tai muita hormoniekvivalenttia) ja edelleen jatkuvassa käytössä 2 viikkoa ennen ilmoittautumista;
13. Todisteet hallitsemattomista vakavista aktiivisista infektioista (esim. septikemia, bakteremia, viremia jne.);
14. Aiemmin 3. asteen tai korkeamman allergian (CTCAE v5.0) jollekin tutkimuslääkkeen komponentille tai apuaineelle;
15. Hoito kasvainten vastaisella rokotehoidolla tai aikoo osallistua kasvainten vastaisiin rokotteisiin 4 viikkoa ennen ensimmäistä antoa;
16. Potilaat, joille tehtiin suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa ja jotka eivät toipuneet kokonaan tai jotka suunnittelevat suurta leikkausta ensimmäisten 12 viikon aikana tutkimuslääkkeen saamisen jälkeen; potilaat, joille tehtiin pienet kirurgiset toimenpiteet (mukaan lukien katetrointi, lukuun ottamatta perifeerisesti asetettua keskuskatetrointia) 2 päivää ennen ilmoittautumista.
17. Ne, joilla on selkeä historia neurologisista tai mielenterveyshäiriöistä, kuten epilepsia, dementia ja huono hoitomyöntyvyys;
18. alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö viimeisen vuoden aikana;
19. Naiset, joiden seerumin raskaustesti on positiivinen tai jotka imettävät; olla eri mieltä riittävien ehkäisytoimenpiteiden toteuttamisesta tutkimusjakson aikana ja 6 kuukautta tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen;
20. Muihin kliinisiin tutkimuksiin aiemmin osallistuneiden potilaiden tulee olla ryhmän ulkopuolella alkuperäisten kliinisten tutkimusten mukaisesti ja yli 4 viikkoa ennen tämän tutkimuksen ensimmäistä antoa;
21. Muut tilanteet, joissa tutkijat uskovat olevansa sopimattomia osallistumaan tähän tutkimukseen.