Studie Cabozantinibu s Lu-177 u pacientů s pozitivními neuroendokrinními nádory somatostatinového receptoru 2

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s neresekovatelnými, progresivními, histologicky dobře diferencovanými neuroendokrinními nádory předního, středního nebo zadního střeva, včetně pankreatu, nebo s neznámým primárním nádorem s cílovými lézemi nadměrně exprimujícími somatostatinové receptory (Krenning 2, 3 nebo 4) na SSTR PET .
2. Pacienti musí již dříve dostávat jednu nebo více linií systémové terapie včetně terapie analogy somatostatinu.
3. Předchozí léčba PRRT je povolena maximálně do 4 standardních dávek. Zařazení pacientů s R-PRRT je povoleno poté, co byli původně podle protokolu zařazeni 3 pacienti dosud neléčení PRRT a pokud bylo minimální přežití bez progrese (PFS) s počáteční terapií PRRT ≥ 18 měsíců ode dne 1, cyklu 1 PRRT do progrese.
4. ECOG 0-2.
5. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 (CTCAE v5.0) z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
6. Minimálně 18 let nebo starší.

7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
   2. Počet bílých krvinek ≥ 2500/µl.
   3. Krevní destičky ≥ 100 000/µL bez transfuze.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN). ALP ≤ 5 x ULN s dokumentovanými kostními metastázami.
   6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (u pacientů s Gilbertovou chorobou ≤ 3 x ULN).
   7. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN

   9. Sérový kreatinin ≤ 2,0 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:

      Muži: (140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72) Ženy: [(140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin
8. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu.
9. Sexuálně aktivní plodné účastnice a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérové ​​metody, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu.
10. Účastnice ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Účastnice jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: zdokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo zdokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy ve věku < 55 let hladinu sérového folikuly stimulujícího (FSH) > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba cabozantinibem.
2. Nádory se špatně diferencovanou nebo malobuněčnou histologií.
3. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
4. Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
5. Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodní.
6. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Účastníci musí podstoupit úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Způsobilí účastníci musí být v době první dávky studijní léčby neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy.

7. Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

   1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
   2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.

8. Účastník má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale nejen, následujících stavů:

   A. Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.

   ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

   iii. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

   1. Účastníci s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT do 6 měsíců jsou povoleni, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (viz vylučovací kritérium č. 6) alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby.
   2. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

   i. Účastník má známky invaze nádoru do GI traktu, aktivní vředovou chorobu, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), aktivní divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

   ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

   iii. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

9. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
10. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.

11. Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

    1. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
    2. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
    3. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
12. Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci musí podstoupit úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Účastníci s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilí.

13. Opravený interval QT vypočítaný podle vzorce Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby [přidat odkaz pro vzorec Fridericia].

    Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

14. Březí nebo kojící samice.
15. Neschopnost polykat tablety.
16. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
17. Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.