A kabozantinib Lu-177-tel végzett vizsgálata szomatosztatin-receptor 2-es pozitív neuroendokrin daganatokban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Nem reszekálható, progresszív, szövettanilag jól differenciált neuroendokrin daganatok az elülső, középső vagy hátsó bélben, beleértve a hasnyálmirigyet is, vagy olyan betegeknél, akiknél ismeretlen primer tumorok szenvednek, és a szomatosztatin receptorokat (Krenning 2, 3 vagy 4) túlzottan expresszáló célléziók SSTR PET-en .
2. A betegeknek korábban egy vagy több szisztémás terápiában kell részesülniük, beleértve a szomatosztatin analóg terápiát is.
3. A korábbi PRRT-terápia legfeljebb 4 standard dózisig megengedett. Az R-PRRT betegek felvétele akkor megengedett, ha kezdetben 3 PRRT-ban még nem részesült beteget vettek fel a protokoll szerint, és ha a minimális progressziómentes túlélés (PFS) a kezdeti PRRT-terápia mellett ≥ 18 hónap volt a PRRT 1. ciklusának 1. napjától a progresszióig.
4. ECOG 0-2.
5. Bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból a kiindulási vagy ≤ 1. fokozatú helyreállás (CTCAE v5.0), kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy szupportív terápia mellett stabilak.
6. Minimum 18 éves vagy idősebb.

7. Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció az alábbi laboratóriumi kritériumok mindegyikének teljesítése alapján a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül.
   2. Fehérvérsejtszám ≥ 2500/µL.
   3. Thrombocytaszám ≥ 100 000/µL transzfúzió nélkül.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/l).
   5. Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa. ALP ≤ 5 x ULN dokumentált csontmetasztázisokkal.
   6. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Gilbert-kórban ≤ 3 x ULN).
   7. Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt <1,3-szorosa a laboratóriumi ULN-nek

   9. Szérum kreatinin ≤ 2,0 x ULN vagy becsült kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc (≥ 0,5 ml/sec) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján:

      Férfiak: (140 – életkor) x testtömeg (kg)/(szérumkreatinin [mg/dl] × 72) Nők: [(140 – életkor) x súly (kg)/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás vizeletfehérje ≤ 1 g
8. Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és alá kell írnia a beleegyező nyilatkozatot.
9. A szexuálisan aktív, termékeny résztvevőknek és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket (pl. barrier-módszereket, beleértve a férfi óvszert, női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott rekeszizom) alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követően 4 hónapig. tanulmányi kezelés.
10. A fogamzóképes korú női résztvevők nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női résztvevők fogamzóképesnek tekintendők, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (histerectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzás állapot (12 hónapos amenorrhoeaként definiálva 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérum tüszőstimuláló (FSH) szintje > 40 mIU/ml kell legyen a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kabozantinib terápia.
2. Rosszul differenciált vagy kissejtes szövettani daganatok.
3. Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz inhibitort is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
4. Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül.
5. Csontáttétek sugárkezelése a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül, vagy bármilyen más sugárterápia 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok a résztvevők, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak a korábbi sugárkezelésből, nem vehetők igénybe.
6. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a sugárkezelést követően legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyosabb kezelés után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt a résztvevőknek teljes sebgyógyulást kell elérniük nagyobb vagy kisebb műtétekből. A vizsgálatra jogosult résztvevőknek neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagjának időpontjában.

7. Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (például dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

   1. Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
   2. Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szedtek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat.

8. A résztvevő ellenőrizetlen, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

   a. Szív- és érrendszeri betegségek: i. Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.

   ii. Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.

   iii. Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

   1. Azok a résztvevők, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy MVT diagnosztizáltak, engedélyezettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelték őket (lásd a 6. kizárási kritériumot).
   2. Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

   én. A résztvevőnek bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), aktív diverticulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték akut elzáródására. , vagy gyomorkivezetési elzáródás.

   ii. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

   iii. Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

9. Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérű vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül.
10. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.

11. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

    1. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
    2. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
    3. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
12. Jelentős műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt a résztvevőknek teljes sebgyógyulást kell elérniük nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok a résztvevők, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak korábbi műtétekből, nem vehetők igénybe.

13. A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül [a Fridericia képletre vonatkozó hivatkozás hozzáadása].

    Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.

14. Terhes vagy szoptató nőstények.
15. A tabletták lenyelésének képtelensége.
16. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben.
17. Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőr rák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.