Badanie kabozantynibu z Lu-177 u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi receptora somatostatynowego 2

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z nieoperacyjnymi, postępującymi, dobrze zróżnicowanymi histologicznie guzami neuroendokrynnymi jelita przedniego, środkowego lub tylnego, w tym trzustki, lub z nieznanymi pierwotnymi zmianami docelowymi z nadekspresją receptorów somatostatynowych (Krenning 2, 3 lub 4) w SSTR PET .
2. Pacjenci musieli wcześniej otrzymać jedną lub więcej linii leczenia ogólnoustrojowego, w tym terapię analogiem somatostatyny.
3. Dozwolona jest wcześniejsza terapia PRRT do maksymalnie 4 standardowych dawek. Włączenie pacjentów z R-PRRT jest dozwolone po włączeniu do protokołu początkowo 3 pacjentów nieleczonych wcześniej PRRT i jeśli minimalny czas przeżycia wolny od progresji (PFS) z początkową terapią PRRT wynosił ≥ 18 miesięcy od dnia 1, cyklu 1 PRRT do progresji.
4. ECOG 0-2.
5. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1. (CTCAE v5.0) z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
6. Minimum 18 lat lub więcej.

7. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów.
   2. Liczba białych krwinek ≥ 2500/µl.
   3. Płytki krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN). ALP ≤ 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.
   6. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3 x GGN).
   7. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x górna granica normy laboratoryjnej

   9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta:

      Mężczyźni: (140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72) Kobiety: [(140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g
8. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody.
9. Aktywni seksualnie, płodni uczestnicy i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. studiować leczenie.
10. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Uczestniczki są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z poniższych kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat) -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku <55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badań lekarskich lub wywiadu medycznego według ośrodka badawczego.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia kabozantynibem.
2. Nowotwory o histologii słabo zróżnicowanej lub drobnokomórkowej.
3. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
5. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uczestnicy z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
6. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku uczestnicy muszą całkowicie wygoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub drobnym zabiegu chirurgicznym. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

7. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

   1. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
   2. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.

8. Uczestnik ma niekontrolowaną, poważną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące schorzenia:

   a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.

   II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

   iii. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   1. Uczestnicy z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwkrzepliwego (patrz kryterium wykluczenia nr 6) przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   2. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

   i. U uczestnika występują dowody naciekania nowotworu do przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. lub niedrożność ujścia żołądka.

   II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   iii. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

9. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.

11. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

    1. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
    2. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
    3. Zaburzenia czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klasa B lub C w skali Childa-Pugha).
12. Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku uczestnicy muszą całkowicie wygoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub drobnym zabiegu chirurgicznym. Uczestnicy z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

13. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku [dodać odniesienie do wzoru Fridericia].

    Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

14. Samice w ciąży lub karmiące.
15. Niemożność połknięcia tabletek.
16. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
17. Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.