Studie van cabozantinib met Lu-177 bij patiënten met somatostatinereceptor 2-positieve neuro-endocriene tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met inoperabele, progressieve, histologisch goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de voor-, midden- of achterdarm, inclusief pancreas, of patiënten met een onbekende primaire tumor met doellaesies die somatostatinereceptoren tot overexpressie brengen (Krenning 2, 3 of 4) op een SSTR-PET .
2. Patiënten moeten eerder een of meer lijnen van systemische therapie hebben gekregen, waaronder therapie met somatostatine-analogen.
3. Voorafgaande PRRT-therapie is toegestaan ​​tot een maximum van 4 standaarddoses. Inschrijving van R-PRRT-patiënten is toegestaan ​​nadat aanvankelijk 3 PRRT-naïeve patiënten volgens het protocol zijn ingeschreven en als de minimale progressievrije overleving (PFS) met initiële PRRT-therapie ≥ 18 maanden was vanaf dag 1, cyclus 1 van PRRT tot progressie.
4. ECOG 0-2.
5. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 (CTCAE v5.0) van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
6. Minimaal 18 jaar of ouder.

7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren.
   2. Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/µL.
   3. Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL zonder transfusie.
   4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP ≤ 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen.
   6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor patiënten met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x de laboratorium-ULN

   9. Serumcreatinine ≤ 2,0 x ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

      Mannen: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72) Vrouwen: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g
8. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
9. Seksueel actieve, vruchtbare deelnemers en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.
10. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke deelnemers worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serumfollikelstimulerend (FSH)-niveau > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan bestaan ​​uit een beoordeling van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview met de medische geschiedenis per onderzoekslocatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met cabozantinib.
2. Tumoren met slecht gedifferentieerde of kleincellige histologie.
3. Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.
6. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Deelnemers moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis studiebehandeling. In aanmerking komende deelnemers moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

7. Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

   1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
   2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.

8. De deelnemer heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   a. Cardiovasculaire aandoeningen: i. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.

   ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

   iii. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   1. Deelnemers met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium #6) gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   2. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

   i. De deelnemer heeft bewijs van tumorinvasie in het maagdarmkanaal, actieve maagzweer, inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), actieve diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of de ductus choledochus of obstructie van de maaguitgang.

   ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   iii. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

9. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.

11. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

    1. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    2. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    3. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
12. Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis studiebehandeling. Deelnemers met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking.

13. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling [referentie toevoegen voor Fridericia-formule].

    Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

14. Zwangere of zogende vrouwtjes.
15. Onvermogen om tabletten door te slikken.
16. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
17. Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.