Studie av Cabozantinib med Lu-177 hos pasienter med somatostatinreseptor 2 positive nevroendokrine svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med uoperable, progressive, histologisk godt differensierte nevroendokrine svulster i for-, midt- eller baktarm, inkludert bukspyttkjertelen, eller de med en ukjent primær med mållesjoner som overuttrykker somatostatinreseptorer (Krenning 2, 3 eller 4) på ​​en SSTR PET .
2. Pasienter må tidligere ha mottatt en eller flere linjer med systemisk behandling inkludert somatostatinanalogbehandling.
3. Tidligere PRRT-behandling er tillatt opp til maksimalt 4 standarddoser. Registrering av R-PRRT-pasienter er tillatt etter at innledningsvis 3 PRRT-naive pasienter har blitt innrullert etter protokoll og hvis minimum progresjonsfri overlevelse (PFS) med initial PRRT-behandling var ≥ 18 måneder fra dag 1, syklus 1 av PRRT til progresjon.
4. ECOG 0-2.
5. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 (CTCAE v5.0) fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
6. Minimum 18 år eller eldre.

7. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.
   2. Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/µL.
   3. Blodplater ≥ 100 000/µL uten transfusjon.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser.
   6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for pasienter med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

   9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen:

      Hanner: (140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Kvinner: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
8. Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet.
9. Seksuelt aktive fertile deltakere og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling.
10. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige deltakere anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende (FSH) nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen). Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med cabozantinib.
2. Tumorer med dårlig differensiert eller småcellet histologi.
3. Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
4. Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelse) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
5. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
6. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Deltakerne må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjon eller mindre operasjon før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte deltakere må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

7. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
   2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.

8. Deltakeren har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende forhold:

   en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

   ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

   1. Deltakere med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #6) i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.
   2. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

   Jeg. Deltakeren har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), aktiv divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang , eller obstruksjon av gastrisk utløp.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

   iii. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

9. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.
10. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.

11. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

    1. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    2. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
    3. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
12. Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Deltakerne må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjon eller mindre operasjon før første dose av studiebehandlingen. Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

13. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen [legg til referanse for Fridericia-formel].

    Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre valgbarhet.

14. Drektige eller ammende kvinner.
15. Manglende evne til å svelge tabletter.
16. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
17. Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.