Undersøgelse af cabozantinib med Lu-177 hos patienter med somatostatinreceptor 2 positive neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med uoperable, progressive, histologisk veldifferentierede neuroendokrine tumorer i for-, midt- eller bagtarmen, inklusive bugspytkirtlen, eller patienter med en ukendt primær med mållæsioner, der overudtrykker somatostatinreceptorer (Krenning 2, 3 eller 4) på ​​en SSTR PET .
2. Patienter skal tidligere have modtaget en eller flere linjer af systemisk terapi, inklusive behandling med somatostatinanalog.
3. Forudgående PRRT-behandling er tilladt op til maksimalt 4 standarddoser. Indskrivning af R-PRRT-patienter er tilladt efter indledningsvis 3 PRRT-naive patienter er blevet indrulleret efter protokol, og hvis minimum progressionsfri overlevelse (PFS) med initial PRRT-behandling var ≥ 18 måneder fra dag 1, cyklus 1 af PRRT til progression.
4. ØKOG 0-2.
5. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 (CTCAE v5.0) fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
6. Minimum 18 år eller ældre.

7. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor.
   2. Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/µL.
   3. Blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusion.
   4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser.
   6. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (til patienter med Gilberts sygdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

   9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen:

      Hanner: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Hunner: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
8. Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument.
9. Seksuelt aktive fertile deltagere og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.
10. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screeningen. Kvindelige deltagere anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen). Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med cabozantinib.
2. Tumorer med dårligt differentieret eller småcellet histologi.
3. Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
4. Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
5. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Deltagere med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
6. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (herunder strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Deltagerne skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvalificerede deltagere skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

7. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
   2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.

8. Deltageren har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende forhold:

   en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

   ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   1. Deltagere med en diagnose af tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium #6) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling.
   2. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

   jeg. Deltageren har tegn på tumor, der trænger ind i mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), aktiv diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   iii. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

9. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
10. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.

11. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

    1. Alvorligt ikke-helende sår/sår/knoglebrud.
    2. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
    3. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
12. Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Deltagerne skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Deltagere med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

13. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen [tilføj reference til Fridericia-formlen].

    Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.

14. Drægtige eller ammende hunner.
15. Manglende evne til at sluge tabletter.
16. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
17. Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.