Studio di Cabozantinib con Lu-177 in pazienti con tumori neuroendocrini positivi al recettore della somatostatina 2

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con tumori neuroendocrini non resecabili, progressivi, istologicamente ben differenziati dell'intestino anteriore, medio o posteriore, compreso il pancreas, o quelli con un primario sconosciuto con lesioni bersaglio che sovraesprimono i recettori della somatostatina (Krenning 2, 3 o 4) su una PET SSTR .
2. I pazienti devono aver ricevuto in precedenza una o più linee di terapia sistemica inclusa la terapia con analoghi della somatostatina.
3. La precedente terapia PRRT è consentita fino a un massimo di 4 dosi standard. L'arruolamento di pazienti R-PRRT è consentito dopo che inizialmente 3 pazienti naïve al PRRT sono stati arruolati nel protocollo e se la sopravvivenza libera da progressione (PFS) minima con la terapia PRRT iniziale era ≥ 18 mesi dal giorno 1, ciclo 1 di PRRT alla progressione.
4. ECOG 0-2.
5. Recupero al basale o ≤ Grado 1 (CTCAE v5.0) da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
6. Minimo 18 anni o più.

7. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
   2. Conta leucocitaria ≥ 2500/µL.
   3. Piastrine ≥ 100.000/µL senza trasfusione.
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). ALP ≤ 5 x ULN con metastasi ossee documentate.
   6. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per i pazienti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN di laboratorio

   9. Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

      Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72) Femmine: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g
8. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.
9. I partecipanti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (ad esempio, metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
10. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile non devono essere incinte allo screening. Le partecipanti di sesso femminile sono considerate potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età) -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o il colloquio anamnestico da parte del centro dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia con cabozantinib.
2. Tumori con istologia scarsamente differenziata o a piccole cellule.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti dalla precedente radioterapia non sono ammissibili.
6. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). I partecipanti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

7. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

   1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
   2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.

8. Il partecipante ha una malattia intercorrente o recente non controllata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   un. Patologie cardiovascolari: i. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.

   ii. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

   iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

   1. I partecipanti con una diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulante consentito (vedere il criterio di esclusione n. 6) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.
   2. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

   io. Il partecipante ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. Morbo di Crohn), diverticolite attiva, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune , o ostruzione dello sbocco gastrico.

   ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

   iii. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

9. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
10. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.

11. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

    1. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
    2. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    3. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
12. Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

13. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio [aggiungere riferimento per la formula di Fridericia].

    Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Incapacità di deglutire le compresse.
16. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
17. Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.