Изучение кабозантиниба с Lu-177 у пациентов с нейроэндокринными опухолями, положительными по рецептору соматостатина 2

Критерии включения:

1. Пациенты с неоперабельными, прогрессирующими, гистологически хорошо дифференцированными нейроэндокринными опухолями передней, средней или задней кишки, включая поджелудочную железу, или с неизвестными первичными очагами с гиперэкспрессией рецепторов соматостатина (Креннинг 2, 3 или 4) на SSTR ПЭТ .
2. Пациенты должны ранее получать одну или несколько линий системной терапии, включая терапию аналогами соматостатина.
3. Предварительная PRRT-терапия разрешена максимум до 4 стандартных доз. Включение пациентов с R-PRRT разрешается после первоначального включения в протокол 3 пациентов, ранее не получавших PRRT, и если минимальная выживаемость без прогрессирования (ВБП) с начальной терапией PRRT составляла ≥ 18 месяцев от дня 1, цикла 1 PRRT до прогрессирования.
4. ЭКОГ 0-2.
5. Восстановление до исходного уровня или ≤ степени 1 (CTCAE v5.0) после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
6. Минимум 18 лет и старше.

7. Адекватная функция органов и костного мозга, основанная на соблюдении всех следующих лабораторных критериев в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
   2. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл.
   3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания.
   4. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л).
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН). ALP ≤ 5 x ULN с документально подтвержденными метастазами в костях.
   6. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3 х ВГН).
   7. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
   8. (ПВ)/МНО или анализ частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) <1,3 x лабораторная ВГН

   9. Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (≥ 0,5 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта:

      Мужчины: (140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72) Женщины: [(140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85

   10. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа ≤ 1 г
8. Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии.
9. Сексуально активные фертильные участники и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. изучение лечения.
10. Женщины-участницы детородного возраста не должны быть беременны во время скрининга. Участницы женского пола считаются способными к деторождению, если не соблюдается один из следующих критериев: документально подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). - возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) сыворотки > 40 мМЕ/мл). Примечание. Документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос истории болезни по исследовательскому центру.

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия кабозантинибом.
2. Опухоли с низкодифференцированной или мелкоклеточной гистологией.
3. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
5. Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Участники с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не имеют права.
6. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). У участников должно быть полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Приемлемые участники должны быть неврологически бессимптомными и не получать кортикостероидную терапию во время первой дозы исследуемого препарата.

7. Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

   1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
   2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.

8. У участника есть неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а. Сердечно-сосудистые расстройства: I. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.

   II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

   III. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

   1. Участники с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения № 6) в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.
   2. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

   я. У участника есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), активный дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока. или обструкция выходного отверстия желудка.

   II. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

   III. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.

9. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
10. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.

11. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    1. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    2. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    3. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
12. Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. У участников должно быть полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Участники с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не имеют права.

13. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата [добавить ссылку на формулу Фридериции].

    Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

14. Беременные или кормящие самки.
15. Невозможность проглотить таблетки.
16. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
17. Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующий активного лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.