Estudo de Cabozantinibe com Lu-177 em Pacientes com Tumores Neuroendócrinos Positivos do Receptor 2 da Somatostatina

Critério de inclusão:

1. Pacientes com tumores neuroendócrinos irressecáveis, progressivos e histologicamente bem diferenciados do intestino anterior, médio ou posterior, incluindo pâncreas, ou aqueles com lesões primárias desconhecidas com alvo que superexpressam receptores de somatostatina (Krenning 2, 3 ou 4) em um SSTR PET .
2. Os pacientes devem ter recebido anteriormente uma ou mais linhas de terapia sistêmica, incluindo terapia com análogos de somatostatina.
3. A terapia PRRT prévia é permitida até um máximo de 4 doses padrão. A inscrição de pacientes R-PRRT é permitida após inicialmente 3 pacientes virgens de PRRT terem sido inscritos no protocolo e se a sobrevida livre de progressão mínima (PFS) com terapia PRRT inicial for ≥ 18 meses desde o dia 1, ciclo 1 de PRRT até a progressão.
4. ECOG 0-2.
5. Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 (CTCAE v5.0) de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
6. Mínimo 18 anos ou mais.

7. Função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
   2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/µL.
   3. Plaquetas ≥ 100.000/µL sem transfusão.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5 x LSN com metástases ósseas documentadas.
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (para pacientes com doença de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN laboratorial

   9. Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault:

      Homens: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g
8. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
9. Participantes férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento.
10. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. As participantes do sexo feminino são consideradas em idade fértil, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de estimulação folicular (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo.

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com cabozantinibe.
2. Tumores com histologia pouco diferenciada ou de pequenas células.
3. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
6. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os participantes devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

7. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
   2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.

8. O participante tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

   uma. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

   iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   1. Os participantes com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão nº 6) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   2. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

   eu. O participante tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite ativa, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum , ou obstrução da saída gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   iii. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

9. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
10. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.

11. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

    1. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    2. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    3. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
12. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

13. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo [adicionar referência para a fórmula de Fridericia].

    Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

14. Fêmeas grávidas ou lactantes.
15. Incapacidade de engolir comprimidos.
16. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
17. Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.