Estudio de cabozantinib con Lu-177 en pacientes con tumores neuroendocrinos positivos para el receptor 2 de somatostatina

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumores neuroendocrinos irresecables, progresivos, histológicamente bien diferenciados del intestino anterior, medio o posterior, incluido el páncreas, o aquellos con un tumor primario desconocido con lesiones diana que sobreexpresan los receptores de somatostatina (Krenning 2, 3 o 4) en una PET SSTR .
2. Los pacientes deben haber recibido previamente una o más líneas de terapia sistémica, incluida la terapia con análogos de somatostatina.
3. Se permite la terapia PRRT previa hasta un máximo de 4 dosis estándar. Se permite la inscripción de pacientes R-PRRT después de que inicialmente 3 pacientes sin experiencia previa en PRRT se hayan inscrito en el protocolo y si la supervivencia libre de progresión mínima (PFS) con la terapia PRRT inicial fue ≥ 18 meses desde el día 1, ciclo 1 de PRRT hasta la progresión.
4. ECOG 0-2.
5. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 (CTCAE v5.0) de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o estables con la terapia de apoyo.
6. Mínimo 18 años o más.

7. Función adecuada de los órganos y la médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos.
   2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/µL.
   3. Plaquetas ≥ 100.000/µL sin transfusión.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN). ALP ≤ 5 x ULN con metástasis óseas documentadas.
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (para pacientes con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR o prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x el ULN del laboratorio

   9. Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault:

      Hombres: (140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) Mujeres: [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g
8. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
9. Los participantes fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.
10. Las participantes femeninas en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las participantes femeninas se consideran en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad). -la edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel sérico estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia). Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, exámenes médicos o entrevistas de antecedentes médicos por centro de estudio.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con cabozantinib.
2. Tumores con histología pobremente diferenciada o de células pequeñas.
3. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Recibir cualquier tipo de tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
6. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los participantes deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

   1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
   2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.

8. El participante tiene una enfermedad intercurrente significativa o reciente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   una. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

   iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   1. Los participantes con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión n.º 6) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   2. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

   i. El participante tiene evidencia de invasión tumoral en el tracto GI, enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis activa, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco , u obstrucción de la salida gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   iii. Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

9. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.

11. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

    1. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
    2. Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
    3. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
12. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía anterior no son elegibles.

13. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio [agregar referencia para la fórmula de Fridericia].

    Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

14. Hembras gestantes o lactantes.
15. Incapacidad para tragar tabletas.
16. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
17. Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera un tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas. cáncer, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.