Studie zu Cabozantinib mit Lu-177 bei Patienten mit Somatostatin-Rezeptor-2-positiven neuroendokrinen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit inoperablen, progressiven, histologisch gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren des Vorder-, Mittel- oder Hinterdarms, einschließlich Bauchspeicheldrüse, oder solche mit einem unbekannten Primärtumor mit Zielläsionen, die Somatostatinrezeptoren (Krenning 2, 3 oder 4) in einem SSTR-PET überexprimieren .
2. Die Patienten müssen zuvor eine oder mehrere systemische Therapien einschließlich einer Somatostatin-Analoga-Therapie erhalten haben.
3. Eine vorherige PRRT-Therapie ist bis zu maximal 4 Standarddosen zulässig. Die Aufnahme von R-PRRT-Patienten ist zulässig, nachdem zunächst 3 PRRT-naive Patienten in das Protokoll aufgenommen wurden und wenn das minimale progressionsfreie Überleben (PFS) mit der anfänglichen PRRT-Therapie ≥ 18 Monate ab Tag 1, Zyklus 1 der PRRT bis zur Progression betrug.
4. ECOG 0-2.
5. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (CTCAE v5.0) von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil.
6. Mindestens 18 Jahre oder älter.

7. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung.
   2. Leukozytenzahl ≥ 2500/µL.
   3. Thrombozyten ≥ 100.000/µL ohne Transfusion.
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP ≤ 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.
   6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Patienten mit Gilbert-Krankheit ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR oder Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN des Labors

   9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

      Männer: (140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72) Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-h-Urin ≤ 1 g
8. In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben.
9. Sexuell aktive, fruchtbare Teilnehmer und ihre Partner müssen zustimmen, während des Verlaufs der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung.
10. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Teilnehmer gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhö bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen follikelstimulierenden Serumspiegel (FSH) > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen). Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Befragungen zur Krankengeschichte nach Studienstandort umfassen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit Cabozantinib.
2. Tumoren mit schlecht differenzierter oder kleinzelliger Histologie.
3. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Teilnehmer mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Teilnehmer müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Geeignete Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

7. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

   1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
   2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors.

8. Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Bedingungen:

   a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.

   ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

   iii. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   1. Teilnehmer mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6) behandelt wurden.
   2. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

   ich. Der Teilnehmer hat Hinweise auf Tumorinvasion in den Magen-Darm-Trakt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), aktive Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder des Choledochus , oder Magenausgangsobstruktion.

   ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   iii. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.

9. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.

11. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

    1. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    2. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    3. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
12. Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Teilnehmer mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

13. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung [Referenz für Fridericia-Formel hinzufügen].

    Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

14. Schwangere oder stillende Frauen.
15. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
16. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
17. Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.