Étude du cabozantinib avec Lu-177 chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines positives pour le récepteur de la somatostatine 2

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de tumeurs neuroendocrines non résécables, évolutives et histologiquement bien différenciées de l'intestin antérieur, moyen ou postérieur, y compris le pancréas, ou ceux présentant un primitif inconnu avec des lésions cibles surexprimant les récepteurs de la somatostatine (Krenning 2, 3 ou 4) sur une TEP SSTR .
2. Les patients doivent avoir reçu au préalable une ou plusieurs lignes de traitement systémique, y compris un traitement par analogue de la somatostatine.
3. Un traitement PRRT antérieur est autorisé jusqu'à un maximum de 4 doses standard. L'inscription des patients R-PRRT est autorisée après que 3 patients initialement naïfs de PRRT ont été inscrits au protocole et si la survie sans progression minimale (SSP) avec le traitement PRRT initial était ≥ 18 mois à partir du jour 1, cycle 1 de PRRT jusqu'à la progression.
4. ECOG 0-2.
5. Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 (CTCAE v5.0) des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
6. Minimum 18 ans ou plus.

7. Fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
   2. Nombre de globules blancs ≥ 2500/µL.
   3. Plaquettes ≥ 100 000/µL sans transfusion.
   4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN). ALP ≤ 5 x LSN avec métastases osseuses documentées.
   6. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les patients atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR ou test de temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN de laboratoire

   9. Créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) selon l'équation de Cockcroft-Gault :

      Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72) Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 h ≤ 1 g
8. Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.
9. Les participants fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
10. Les participantes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors de la sélection. Les participantes sont considérées comme étant en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou état postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans). -âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de < 55 ans doivent avoir un taux sérique de stimulation folliculaire (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause). Remarque : La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou des entretiens sur les antécédents médicaux par site d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par cabozantinib.
2. Tumeurs à histologie peu différenciée ou à petites cellules.
3. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
5. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les participants présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
6. Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (p. ex. ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les participants doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les participants éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.

7. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

   1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
   2. Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.

8. Le participant a une maladie intercurrente ou récente incontrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   un. Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.

   ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

   iii. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

   1. Les participants ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion n° 6) pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.
   2. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

   je. Le participant présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite active, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque , ou une obstruction de la sortie gastrique.

   ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

   iii. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

9. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
10. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.

11. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

    1. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    2. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    3. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
12. Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les participants présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles.

13. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude [ajouter une référence pour la formule de Fridericia].

    Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

14. Femelles gestantes ou allaitantes.
15. Incapacité à avaler des comprimés.
16. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
17. Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que la peau basale ou épidermoïde cancer, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.