Vyhodnotit účinnost a bezpečnost TT-00420 jako monoterapie a kombinované terapie u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let

2. Rameno A: Histopatologicky nebo cytologicky dokumentované lokálně pokročilé nebo metastatické a solidní nádory (včetně, ale bez omezení na ně, pokročilého cholangiokarcinomu, malobuněčného karcinomu plic, HER2-negativního karcinomu prsu včetně TNBC, karcinomu močového měchýře, karcinomu prostaty, karcinomu štítné žlázy, karcinomu žaludku, karcinomu žlučníku a další pokročilé solidní nádory.

   Rameno B: Histopatologicky nebo cytologicky dokumentované lokálně pokročilé nebo metastatické a neresekovatelné pokročilé maligní nádory žlučových cest (kromě ampulárního karcinomu).

   Rameno C:

   • Histopatologická invazivní pokročilá TNBC s triple-negativním stavem receptoru, který splňuje standardy instituce, byla prokázána ER nebo PR pomocí IHC (pozitivní nádorové jádro<10 % )
   • HER2-negativní (směrnice ASCO-CAP [Wolff AC, 2018])
3. Obdrželi všechny aktuálně dostupné standardní léčby (pokud léčba není kontraindikovaná, netolerovatelná nebo nedostupná z jakéhokoli důvodu)
4. Alespoň jedna měřitelná léze definovaná kritérii RECIST V1.1 pro solidní nádory
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6. 6. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně (bez podání jakéhokoli hematopoetického růstového faktoru, krve nebo krevních destiček během 1 týdne před první dávkou.

   • Kompletní krevní obraz (CBC):

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥ 1,5 × 109/l
     • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
     • Krevní destičky（Plt）≥ 75 × 109/l

   • Funkce jater:

     • AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo přímý bilirubin < ULN (pokud celkový bilirubin > 1,5 ULN).
     • Pacienti s hepatocelulárním karcinomem (HCC) a BTC: Child Pugh A nebo B (skóre ≤ 7).

   • Funkce ledvin:

     • sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gaultův vzorec).
7. Musí souhlasit s užíváním dostatečných antikoncepčních metod, aby se zabránilo otěhotnění během studie a alespoň 6 měsíců po ukončení léčby ve studii
8. Schopnost podepsat informovaný souhlas a dodržovat protokol

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují jedno nebo více z následujících kritérií, nebudou do této studie zahrnuti:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nepoužívají adekvátní antikoncepci
3. Pacienti s jakoukoli hematologickou malignitou, včetně leukémie (jakékoli formy), lymfomu a mnohočetného myelomu

4. Pacienti s anamnézou

   • primární nádory centrálního nervového systému popř
   • karcinomatózní meningitida (také známá jako leptomeningeální onemocnění). Poznámka: Pacienti s léčenými metastázami v mozku, kteří neužívali kortikosteroidy a byli klinicky stabilní po dobu 28 dnů, jsou způsobilí k zařazení.

5. Porucha srdeční funkce nebo závažná onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

   • ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   • QTcF ≥ 450 ms na screeningovém EKG
   • Nestabilní angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením studie
   • Akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studie
6. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, u nichž je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes, a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci.
7. Pacienti s poruchou funkce gastrointestinálního traktu (GI) nebo onemocněním gastrointestinálního traktu, které může významně změnit absorpci TT-00420
8. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii nebo imunoterapii ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin-C) před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
9. Pacienti, kteří podstoupili rozsáhlou operaci nebo radioterapii širokého pole ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
10. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni silnými inhibitory nebo induktory CYP3A ≤ 2 týdny před zahájením studie.
11. Pacienti, kteří během 4 dnů užívali inhibitory protonové pumpy (PPI) nebo blokátory histaminu H2 během 2 dnů před zahájením studie
12. Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
13. Pacienti s aktivní infekcí HBV (počet kopií HBV DNA ≥ ULN) a/nebo infekcí HCV (počet kopií HCV RNA ≥ ULN)
14. Pacienti s aktivní tuberkulózou
15. Absolvoval očkování živým virem do 30 dnů od plánované první dávky Poznámka：Vakcíny proti sezónní chřipce a COVID-19 jsou povoleny před registrací nejméně 7 dní.
16. Pacienti s anamnézou zdravotních stavů, léčby nebo abnormálních laboratorních testů, které by mohly ovlivnit výsledky studie, narušit účast ve studii a komplianci podle úsudku zkoušejícího

17. 【Poznámka】: Následující tři typy pacientů mohou být zapsány poté, co je určí sponzor:

    ①Pacienti, kteří podstoupili nouzovou, nízkou dávku, systémovou imunosupresivní terapii (například jednorázové podání dexametazonu kvůli zvracení);

    ② Pacienti, kteří potřebují profylaxi steroidy a mají v anamnéze alergické reakce na intravenózní kontrastní látky, by měli používat MRI pro základní a následné hodnocení nádoru;

    ③Je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů k ​​léčbě chronické obstrukční plicní nemoci, použití mineralokortikoidů (jako je fludrokortizon) k léčbě pacientů s ortostatickou hypotenzí a použití doplňkových nízkých dávek kortikosteroidů k ​​léčbě nedostatečnosti nadledvin.

    Rameno B: Tableta TT-00420 v kombinaci s atezolizumabovou injekcí (Tecentriq®): Subjekty, které splňují jedno nebo více z následujících kritérií, se také nemohou zúčastnit této studie.

18. Těžké alergie, imunitní stres nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
19. Je známo, že máte přecitlivělost nebo alergii na jakoukoli složku ovariálních buněk čínského křečka nebo injekci atelizumabu.

20. Anamnéza autoimunitních onemocnění, včetně mimo jiné myasthenia gravis, autoimunitní myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev a antifosfolipidového syndromu souvisejícího s cévní trombózou, Wegenerovou granulomatózou, Sjögrenovým syndromem, Guillain-Barrého syndromem, roztroušenou sklerózou vaskulitida nebo glomerulonefritida.

    【Poznámka】Po určení sponzorem mohou být zařazeni následující dva typy pacientů: ① Pacienti, kteří mají v anamnéze autoimunitní hypotyreózu, ale mají stabilní dávky hormonální terapie nahrazující štítnou žlázu; ② Mohou být zařazeni pacienti, kteří používají stabilní dávky inzulínové terapie ke kontrole diabetu I. typu.

21. Pacienti, kteří mají v anamnéze transplantaci alogenních kmenových buněk nebo solidních orgánů.

22. Pacienti, kteří mají v anamnéze nespecifickou plicní fibrózu, tkáňovou pneumonii (jako je: bronchiolitis obliterans, neznámá tkáňová pneumonie), lékem vyvolanou pneumonii nebo aktivní pneumonii prokázanou CT vyšetřením hrudníku.

    【Poznámka】 radiační pneumonitida (fibróza) existuje v oblasti ozařování lze zapsat.

23. Pacienti, kteří byli léčeni systémovými imunostimulačními léky (včetně, ale bez omezení, interferonu nebo IL-2) ≤ kratší ze 4 týdnů nebo 5 poločasů imunostimulačních léků.
24. Pacienti, kteří dostávali systémové kortikosteroidy nebo jiná systémová imunosupresiva (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu a faktoru nekrotizujícího tumory (TNF)) během 2 týdnů před zahájením studie.