Om de werkzaamheid en veiligheid van TT-00420 als monotherapie en combinatietherapie te evalueren bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. ≥ 18 jaar

2. Arm A: Histopathologisch of cytologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde of metastatische en solide tumoren (inclusief maar niet beperkt tot gevorderd cholangiocarcinoom, kleincellige longkanker, HER2-negatieve borstkanker waaronder TNBC, blaaskanker, prostaatkanker, schildklierkanker, maagkanker, galblaaskanker en andere gevorderde solide tumoren.

   Arm B: Histopathologisch of cytologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde of metastatische en niet-reseceerbare gevorderde galwegtumoren (behalve ampullair carcinoom).

   Wapen C:

   • Histopathologische invasieve geavanceerde TNBC met triple-negatieve receptorstatus die voldoet aan de instellingsnormen werd bewezen ER of PR door IHC (positieve tumorkern <10%)
   • HER2-negatief (ASCO-CAP richtlijn [Wolff A C, 2018] )
3. Alle momenteel beschikbare standaardbehandelingen ontvangen (tenzij de behandeling gecontra-indiceerd, ondraaglijk of om welke reden dan ook niet beschikbaar is)
4. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST V1.1-criteria voor solide tumoren
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2

6. 6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie (zonder hematopoëtische groeifactor-, bloed- of bloedplaatjestherapie te krijgen binnen 1 week vóór de eerste dosis.

   • Volledig bloedbeeld (CBC):

     • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
     • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
     • Bloedplaatjes (Plt) ≥ 75 × 109/L

   • Lever functie:

     • ASAT/SGOT en ALAT/SGPT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5,0 × ULN als er levermetastasen aanwezig zijn.
     • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN of direct bilirubine <ULN (indien totaal bilirubine> 1,5 ULN).
     • Patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) en BTC: Child Pugh A of B (score ≤ 7).

   • Nierfunctie:

     • serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende 24-uursklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault-formule).
7. Moet ermee instemmen om voldoende anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de studie en tot ten minste 6 maanden na het stoppen van de studiebehandeling
8. In staat om geïnformeerde toestemming te ondertekenen en het protocol na te leven

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, worden niet in deze studie opgenomen:

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die geen adequate anticonceptie gebruiken
3. Patiënten met een hematologische maligniteit, waaronder leukemie (elke vorm), lymfoom en multipel myeloom

4. Patiënten met een voorgeschiedenis van

   • primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel of
   • carcinomateuze meningitis (ook bekend als leptomeningeale ziekte). Opmerking: Patiënten met behandelde hersenmetastasen die geen corticosteroïden meer gebruiken en 28 dagen klinisch stabiel zijn, komen in aanmerking voor inschrijving.

5. Verminderde hartfunctie of significante ziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

   • linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 45% zoals bepaald door multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
   • Congenitaal lang QT-syndroom
   • QTcF ≥ 450 msec op screening-ECG
   • Instabiele angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
6. Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie waarvan bekend is dat ze het risico lopen het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te induceren, en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
7. Patiënten met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of een GI-aandoening die de absorptie van TT-00420 aanzienlijk kan veranderen
8. Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-ureum of mitomycine-C) hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
9. Patiënten die een grote operatie of radiotherapie hebben ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
10. Patiënten die momenteel worden behandeld met sterke CYP3A-remmers of -inductoren ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Patiënten die binnen 4 dagen protonpompremmers (PPI's) of histamine H2-blokkers hebben gebruikt binnen 2 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) positief
13. Patiënten met actieve HBV-infectie (aantal HBV-DNA-kopieën ≥ ULN) en/of HCV-infectie (aantal kopieën HCV-RNA ≥ ULN)
14. Patiënten met actieve tuberculose
15. Heeft binnen 30 dagen na de geplande eerste dosis een levend-virusvaccinatie gekregen Opmerking: Seizoensgriep- en COVID-19-vaccins zijn toegestaan ​​vóór inschrijving ten minste 7 dagen.
16. Patiënten met een voorgeschiedenis van medische aandoeningen, behandeling of abnormale laboratoriumtests die de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden, kunnen volgens het oordeel van de onderzoeker de deelname aan het onderzoek en de therapietrouw verstoren

17. 【Opmerking】：De volgende drie soorten patiënten kunnen worden ingeschreven nadat ze door de sponsor zijn bepaald:

    ①Patiënten die een noodbehandeling met een lage dosis, systemische immunosuppressieve therapie hebben gekregen (bijvoorbeeld een eenmalige toediening van dexamethason voor braken);

    ② Patiënten die steroïde profylaxe nodig hebben en een voorgeschiedenis hebben van allergische reacties op intraveneuze contrastmiddelen, dienen MRI te gebruiken voor baseline en follow-up tumorbeoordeling;

    ③Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor de behandeling van chronische obstructieve longziekte, het gebruik van mineralocorticoïden (zoals fludrocortison) voor de behandeling van patiënten met orthostatische hypotensie en het gebruik van laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan.

    Arm B: TT-00420 tablet in combinatie met Atezolizumab Injection (Tecentriq®): Proefpersonen die voldoen aan één of meer van de volgende criteria mogen ook niet deelnemen aan dit onderzoek.

18. Een voorgeschiedenis van ernstige allergieën, immuunstress of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
19. Bekend om overgevoeligheid of allergieën te hebben voor elk ingrediënt van eierstokcellen van Chinese hamsters of atelizumab-injectie.

20. Geschiedenis van auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, auto-immuun myositis, auto-immuun hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte en antifosfolipidensyndroom gerelateerde vasculaire trombose, granulomatose van Wegener, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose , vasculitis of glomerulonefritis.

    【Opmerking】De volgende twee soorten patiënten kunnen worden ingeschreven nadat ze door de sponsor zijn bepaald: ① Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie, maar die stabiele doses schildkliervervangende hormoontherapie hebben; ② Patiënten die stabiele doses insulinetherapie gebruiken om diabetes type I onder controle te houden, kunnen worden ingeschreven.

21. Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.

22. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-specifieke longfibrose, weefselpneumonie (zoals: bronchiolitis obliterans, onbekende weefselpneumonie), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonie of actieve pneumonie aangetoond door CT-scan van de borst.

    【Opmerking】 stralingspneumonitis (fibrose) bestaat in het bestralingsgebied kan worden geregistreerd.

23. Patiënten die systemische immunostimulerende geneesmiddelen hebben gekregen (inclusief maar niet beperkt tot interferon of IL-2) ≤ de kortere van 4 weken of 5 halfwaardetijden van immunostimulerende geneesmiddelen.
24. Patiënten die systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat en tumornecrosefactor (TNF)) hebben gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek.