Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von TT-00420 als Monotherapie und Kombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt

2. Arm A: Histopathologisch oder zytologisch dokumentierte lokal fortgeschrittene oder metastasierte und solide Tumore (einschließlich, aber nicht beschränkt auf fortgeschrittenes Cholangiokarzinom, kleinzelligen Lungenkrebs, HER2-negativen Brustkrebs einschließlich TNBC, Blasenkrebs, Prostatakrebs, Schilddrüsenkrebs, Magenkrebs, Gallenblasenkrebs). und andere fortgeschrittene solide Tumore.

   Arm B: Histopathologisch oder zytologisch dokumentierte lokal fortgeschrittene oder metastasierte und nicht resezierbare fortgeschrittene bösartige Tumore der Gallenwege (außer Ampullenkarzinom).

   Arm C:

   • Histopathologisches invasives fortgeschrittenes TNBC mit dreifach negativem Rezeptorstatus, der den Institutionsstandards entspricht, wurde durch IHC als ER oder PR nachgewiesen (positiver Tumorkern <10 %)
   • HER2-negativ (ASCO-CAP-Leitlinie [Wolff A C, 2018] )
3. Alle derzeit verfügbaren Standardbehandlungen erhalten (es sei denn, die Behandlung ist kontraindiziert, nicht tolerierbar oder aus irgendeinem Grund nicht verfügbar)
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST V1.1-Kriterien für solide Tumoren
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6. 6. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion (ohne hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Blut- oder Thrombozytentherapie innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis.

   • Großes Blutbild (CBC):

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥ 1,5 × 109/l
     • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
     • Blutplättchen (Plt) ≥ 75 × 109/L

   • Leberfunktion:

     • AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x obere Normgrenze (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin < ULN (wenn Gesamtbilirubin > 1,5 ULN).
     • Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) und BTC: Child Pugh A oder B (Score ≤ 7).

   • Nierenfunktion:

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Berechnete 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
7. Muss zustimmen, während der Studie und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung ausreichende Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden
8. Kann eine Einverständniserklärung unterzeichnen und das Protokoll einhalten

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen, werden nicht in diese Studie aufgenommen:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen
2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden
3. Patienten mit hämatologischen Malignitäten, einschließlich Leukämie (jeder Form), Lymphom und multiplem Myelom

4. Patienten mit einer Geschichte von

   • primäre Tumoren des Zentralnervensystems oder
   • Karzinomatöse Meningitis (auch bekannt als leptomeningeale Erkrankung). Hinweis: Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Kortikosteroide mehr erhalten und seit 28 Tagen klinisch stabil sind, können aufgenommen werden.

5. Beeinträchtigte Herzfunktion oder signifikante Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   • linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
   • Angeborenes Long-QT-Syndrom
   • QTcF ≥ 450 ms im Screening-EKG
   • Instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
   • Akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
6. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
7. Patienten mit Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder einer GI-Erkrankung, die die Resorption von TT-00420 signifikant verändern können
8. Patienten, die eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C) vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
9. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer Weitfeld-Strahlentherapie unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
10. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten.
11. Patienten, die innerhalb von 4 Tagen Protonenpumpenhemmer (PPI) oder Histamin-H2-Blocker innerhalb von 2 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eingenommen haben
12. Human Immunodeficiency Virus (HIV) positiv
13. Patienten mit aktiver HBV-Infektion (HBV-DNA-Kopienzahl ≥ ULN) und/oder HCV-Infektion (HCV-RNA-Kopienzahl ≥ ULN)
14. Patienten mit aktiver Tuberkulose
15. Hat innerhalb von 30 Tagen nach der geplanten ersten Dosis eine Lebendvirusimpfung erhalten. Hinweis: Saisonale Grippe- und COVID-19-Impfstoffe sind mindestens 7 Tage vor der Registrierung zulässig.
16. Patienten mit einer Vorgeschichte von Erkrankungen, Behandlungen oder anormalen Labortests, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen könnten, beeinträchtigen die Teilnahme an der Studie und die Compliance nach Ermessen des Prüfarztes

17. 【Hinweis】：Die folgenden drei Arten von Patienten können aufgenommen werden, nachdem sie vom Sponsor festgelegt wurden:

    ①Patienten, die eine niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Notfalltherapie erhalten haben (z. B. einmalige Verabreichung von Dexamethason gegen Erbrechen);

    ② Patienten, die eine Steroidprophylaxe benötigen und in der Vorgeschichte allergische Reaktionen auf intravenöse Kontrastmittel hatten, sollten die MRT für die Ausgangs- und Nachsorgeuntersuchung des Tumors verwenden;

    ③Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, die Anwendung von Mineralokortikoiden (wie Fludrocortison) zur Behandlung von Patienten mit orthostatischer Hypotonie und die Anwendung von niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden zur Behandlung von Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt.

    Arm B: Tablette TT-00420 in Kombination mit Atezolizumab-Injektion (Tecentriq ®): Probanden, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen ebenfalls nicht an dieser Studie teilnehmen.

18. Eine Vorgeschichte von schweren Allergien, Immunstress oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
19. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergien gegen einen Inhaltsstoff von Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters oder Atelizumab-Injektionen.

20. Geschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, autoimmune Myositis, autoimmune Hepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung und Antiphospholipid-Syndrom im Zusammenhang mit Gefäßthrombose, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose , Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

    【Hinweis】 Die folgenden zwei Arten von Patienten können nach Festlegung durch den Sponsor aufgenommen werden: ① Patienten mit einer Autoimmun-Hypothyreose in der Vorgeschichte, aber stabilen Dosen einer Schilddrüsenersatzhormontherapie; ② Patienten, die stabile Dosen einer Insulintherapie zur Kontrolle von Typ-I-Diabetes anwenden, können aufgenommen werden.

21. Patienten mit allogener Stammzell- oder solider Organtransplantation in der Vorgeschichte.

22. Patienten mit einer Vorgeschichte von unspezifischer Lungenfibrose, Gewebepneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, unbekannte Gewebepneumonie), arzneimittelinduzierter Lungenentzündung oder aktiver Lungenentzündung, die durch Thorax-CT-Scan nachgewiesen wurde.

    【Hinweis】 Strahlungspneumonitis (Fibrose) existiert im Strahlungsbereich kann eingeschrieben werden.

23. Patienten, die eine systemische immunstimulierende Arzneimitteltherapie erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon oder IL-2) ≤ die kürzere von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten von immunstimulierenden Arzneimitteln.
24. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie systemische Kortikosteroide oder andere systemische Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat und Tumornekrosefaktor (TNF)) erhalten haben.