For å evaluere effektiviteten og sikkerheten til TT-00420 som monoterapi og kombinasjonsterapi hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. ≥ 18 år

2. Arm A: Histopatologisk eller cytologisk dokumentert lokalt avanserte eller metastatiske og solide svulster (inkludert men ikke begrenset til avansert kolangiokarsinom, småcellet lungekreft, HER2-negativ brystkreft inkludert TNBC, blærekreft, prostatakreft, kreft i skjoldbruskkjertelen, magekreft, galleblærekreft og andre avanserte solide svulster.

   Arm B: Histopatologisk eller cytologisk dokumentert lokalt avanserte eller metastatiske og ikke-opererbare avanserte maligne galleveissvulster (unntatt ampulært karsinom).

   Arm C:

   • Histopatologisk invasiv avansert TNBC med trippel-negativ reseptorstatus som oppfyller institusjonsstandardene ble påvist ER eller PR av IHC (positiv tumorkjerne <10 %)
   • HER2-negativ (ASCO-CAP-retningslinje [Wolff A C, 2018])
3. Mottatt alle tilgjengelige standardbehandlinger (med mindre behandlingen er kontraindisert, utålelig eller utilgjengelig av en eller annen grunn)
4. Minst én målbar lesjon som definert av RECIST V1.1-kriterier for solide svulster
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2

6. 6. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon (uten å få noen hematopoetisk vekstfaktor, blod eller blodplatebehandling innen 1 uke før første dose.

   • Fullstendig blodtelling (CBC):

     • Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥ 1,5 × 109/L
     • Hemoglobin（Hgb）≥ 9 g/dl
     • Blodplater（Plt）≥ 75 × 109/L

   • Leverfunksjon:

     • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5,0 × ULN hvis levermetastaser er tilstede.
     • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller direkte bilirubin<ULN (hvis total bilirubin> 1,5 ULN).
     • Pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) og BTC: Child Pugh A eller B (Skår ≤ 7).

   • Nyrefunksjon:

     • serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet 24-timers clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft Gault-formel).
7. Må godta å ta tilstrekkelige prevensjonsmetoder for å unngå graviditet under studien og inntil minst 6 måneder etter avsluttet studiebehandling
8. Kunne signere informert samtykke og overholde protokollen

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller ett eller flere av følgende kriterier vil ikke bli inkludert i denne studien:

1. Kvinner som er gravide eller ammende
2. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke bruker tilstrekkelig prevensjon
3. Pasienter med hematologisk malignitet, inkludert leukemi (hvilken form som helst), lymfom og multippelt myelom

4. Pasienter med en historie med

   • primære svulster i sentralnervesystemet eller
   • karsinomatøs meningitt (også kjent som leptomeningeal sykdom). Merk: Pasienter med behandlede hjernemetastaser som er fri for kortikosteroider og har vært klinisk stabile i 28 dager, er kvalifisert for registrering.

5. Nedsatt hjertefunksjon eller betydelige sykdommer, inkludert men ikke begrenset til noen av følgende:

   • venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % bestemt ved multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • Medfødt langt QT-syndrom
   • QTcF ≥ 450 msek på screening-EKG
   • Ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
   • Akutt hjerteinfarkt ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
6. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikament.
7. Pasienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon, eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av TT-00420 betydelig
8. Pasienter som har mottatt kjemoterapi, målrettet behandling eller immunterapi ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
9. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner eller bredfelt strålebehandling ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
10. Pasienter som for tiden mottar behandling med sterke CYP3A-hemmere eller induktorer ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikament.
11. Pasienter som har brukt protonpumpehemmere (PPI) innen 4 dager eller histamin H2-blokkere innen 2 dager før oppstart av studiemedisin
12. Humant immunsviktvirus (HIV) positivt
13. Pasienter med aktiv HBV-infeksjon (HBV DNA-kopinummer ≥ ULN) og/eller HCV-infeksjon (HCV RNA-kopinummer ≥ ULN)
14. Pasienter med aktiv tuberkulose
15. Har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt første dose. Merk: Sesonginfluensa- og COVID-19-vaksiner er tillatt før påmelding minst 7 dager.
16. Pasienter med en historie med medisinske tilstander, behandling eller unormale laboratorietester som kan påvirke resultatene av studien, forstyrrer studiedeltakelse og etterlevelse i henhold til etterforskerens vurdering

17. 【Merk】: Følgende tre typer pasienter kan registreres etter å ha blitt bestemt av sponsoren:

    ①pasienter som har mottatt akutt, lavdose, systemisk immunsuppressiv behandling (for eksempel engangs deksametasonadministrasjon ved oppkast);

    ② Pasienter som trenger steroidprofylakse og har en historie med intravenøse kontrastmiddelallergiske reaksjoner, bør bruke MR for baseline og oppfølging av tumorvurdering;

    ③ Bruk av inhalerte kortikosteroider for å behandle kronisk obstruktiv lungesykdom, bruk av mineralokortikoider (som fludrokortison) for å behandle pasienter med ortostatisk hypotensjon og bruk av lavdose supplerende kortikosteroider for å behandle binyrebarksvikt er tillatt.

    Arm B: TT-00420 tablett i kombinasjon med Atezolizumab injeksjon (Tecentriq ®): Personer som oppfyller ett eller flere av følgende kriterier får heller ikke delta i denne studien.

18. En historie med alvorlige allergier, immunstress eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
19. Kjent for å ha overfølsomhet eller allergi mot en hvilken som helst ingrediens i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller atelizumab-injeksjon.

20. Anamnese med autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, autoimmun myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom og antifosfolipidsyndromrelatert vaskulær trombose, Wegeners granulomatose, Guillas-syndrom, Sjögren's multipelsyndrom, Sjögren's syndrom. vaskulitt eller glomerulonefritt.

    【Merk】 Følgende to typer pasienter kan registreres etter å ha blitt bestemt av sponsoren: ① Pasienter som har en historie med autoimmun hypotyreose, men som har stabile doser av thyreoideaerstatningshormonbehandling; ② Pasienter som bruker stabile doser insulinbehandling for å kontrollere type I diabetes kan bli registrert.

21. Pasienter som har en historie med allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon.

22. Pasienter som har en historie med uspesifikk lungefibrose, vevslungebetennelse (som: bronchiolitis obliterans, ukjent vevslungebetennelse), legemiddelindusert lungebetennelse eller aktiv lungebetennelse vist ved CT-skanning av brystet.

    【Merk】 Stråling pneumonitt (fibrose) finnes i stråling området kan registreres.

23. Pasienter som har mottatt systemisk immunstimulerende legemidler (inkludert men ikke begrenset til interferon eller IL-2) ≤ den korteste av 4 uker eller 5 halveringstider for immunstimulerende legemidler.
24. Pasienter som har fått systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive legemidler (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat og tumornekrosefaktor (TNF)) innen 2 uker før studiestart.