Evaluar la eficacia y seguridad de TT-00420 como monoterapia y terapia combinada en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años de edad

2. Grupo A: tumores sólidos o metastásicos o localmente avanzados documentados histopatológica o citológicamente (incluidos, entre otros, colangiocarcinoma avanzado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama HER2 negativo, incluido TNBC, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar) y otros tumores sólidos avanzados.

   Brazo B: Tumores malignos de vías biliares avanzados irresecables o metastásicos documentados histopatológica o citológicamente (excepto carcinoma ampular).

   Brazo C:

   • TNBC avanzado histopatológico invasivo con estado de receptor triple negativo que cumple con los estándares de la institución y se demostró que era ER o PR por IHC (núcleo tumoral positivo <10 %)
   • HER2 negativo (pauta ASCO-CAP [Wolff A C, 2018])
3. Recibió todos los tratamientos estándar actualmente disponibles (a menos que el tratamiento esté contraindicado, sea intolerable o no esté disponible por algún motivo)
4. Al menos una lesión medible según la definición de los criterios RECIST V1.1 para tumores sólidos
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2

6. 6. Función adecuada de los órganos y la médula ósea (sin recibir ningún factor de crecimiento hematopoyético, terapia con sangre o plaquetas dentro de 1 semana antes de la primera dosis.

   • Hemograma completo (CBC):

     • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC)≥ 1,5 × 109/L
     • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
     • Plaquetas（Plt）≥ 75 × 109/L

   • Función del hígado:

     • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x Límite superior normal (ULN) o ≤ 5,0 × ULN si hay metástasis hepáticas.
     • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN o bilirrubina directa <LSN (si la bilirrubina total> 1,5 ULN).
     • Pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) y BTC: Child Pugh A o B (puntuación ≤ 7).

   • Función renal:

     • creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de 24 horas calculado ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft Gault).
7. Debe aceptar tomar suficientes métodos anticonceptivos para evitar el embarazo durante el estudio y hasta al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.
8. Capaz de firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan uno o más de los siguientes criterios no serán incluidos en este estudio:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que no usan métodos anticonceptivos adecuados
3. Pacientes con cualquier neoplasia maligna hematológica, incluida la leucemia (cualquier forma), el linfoma y el mieloma múltiple

4. Pacientes con antecedentes de

   • tumores primarios del sistema nervioso central o
   • meningitis carcinomatosa (también conocida como enfermedad leptomeníngea). Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que no toman corticosteroides y han permanecido clínicamente estables durante 28 días son elegibles para la inscripción.

5. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades significativas, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes:

   • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 45% según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
   • Síndrome de QT largo congénito
   • QTcF ≥ 450 mseg en el ECG de detección
   • Angina de pecho inestable ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
   • Infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
6. Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
7. Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de TT-00420
8. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
9. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor o radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
10. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio.
11. Pacientes que han usado inhibidores de la bomba de protones (IBP) dentro de los 4 días o bloqueadores de histamina H2 dentro de los 2 días antes de comenzar el fármaco del estudio
12. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo
13. Pacientes con infección activa por VHB (número de copias de ADN del VHB ≥ ULN) y/o infección por VHC (número de copias de ARN del VHC ≥ ULN)
14. Pacientes con tuberculosis activa
15. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días de la primera dosis planificada. Nota: Las vacunas contra la gripe estacional y COVID-19 están permitidas antes de la inscripción al menos 7 días.
16. Pacientes con antecedentes de condiciones médicas, tratamiento o pruebas de laboratorio anormales que podrían afectar los resultados del estudio, interferir con la participación en el estudio y el cumplimiento según el criterio del investigador.

17. 【Nota】：Los siguientes tres tipos de pacientes pueden inscribirse después de que el patrocinador lo determine:

    ①Pacientes que han recibido terapia inmunosupresora sistémica de emergencia en dosis bajas (por ejemplo, administración única de dexametasona para los vómitos);

    ② Los pacientes que necesitan profilaxis con esteroides y tienen antecedentes de reacciones alérgicas a los agentes de contraste intravenosos deben usar MRI para la evaluación inicial y de seguimiento del tumor;

    ③Está permitido el uso de corticosteroides inhalados para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el uso de mineralocorticoides (como la fludrocortisona) para tratar a pacientes con hipotensión ortostática y el uso de dosis bajas de corticosteroides complementarios para tratar la insuficiencia suprarrenal.

    Grupo B: tableta TT-00420 en combinación con la inyección de atezolizumab (Tecentriq ®): los sujetos que cumplen uno o más de los siguientes criterios tampoco pueden participar en este estudio.

18. Antecedentes de alergias graves, estrés inmunitario u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
19. Se sabe que tiene hipersensibilidad o alergias a cualquier ingrediente de las células de ovario de hámster chino o de la inyección de atelizumab.

20. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis autoinmune, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y trombosis vascular relacionada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple , vasculitis o glomerulonefritis.

    【Nota】Los siguientes dos tipos de pacientes pueden inscribirse después de que el patrocinador lo determine: ① Pacientes que tienen antecedentes de hipotiroidismo autoinmune pero tienen dosis estables de terapia de reemplazo de hormona tiroidea; ② Los pacientes que usan dosis estables de terapia con insulina para controlar la diabetes tipo I pueden inscribirse.

21. Pacientes que tienen antecedentes de trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos.

22. Pacientes que tienen antecedentes de fibrosis pulmonar inespecífica, neumonía tisular (como: bronquiolitis obliterante, neumonía tisular desconocida), neumonía inducida por fármacos o neumonía activa demostrada por tomografía computarizada de tórax.

    【Nota】La neumonitis por radiación (fibrosis) que existe en el área de radiación se puede inscribir.

23. Pacientes que han recibido terapia con fármacos inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón o IL-2) ≤ el más corto de 4 semanas o 5 semividas de fármacos inmunoestimuladores.
24. Pacientes que hayan recibido corticosteroides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y factor de necrosis tumoral (TNF)) en las 2 semanas anteriores al inicio del estudio.