Per valutare l'efficacia e la sicurezza di TT-00420 come monoterapia e terapia di combinazione in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni di età

2. Braccio A: tumori localmente avanzati o metastatici e solidi documentati istopatologicamente o citologicamente (inclusi ma non limitati a colangiocarcinoma avanzato, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma mammario HER2-negativo incluso TNBC, carcinoma della vescica, carcinoma della prostata, carcinoma della tiroide, carcinoma gastrico, carcinoma della colecisti) e altri tumori solidi avanzati.

   Braccio B: tumori maligni delle vie biliari avanzati istopatologici o citologicamente documentati localmente avanzati o metastatici e non resecabili (eccetto carcinoma ampollare).

   Braccio C：

   • Il TNBC avanzato invasivo istopatologico con stato del recettore triplo negativo che soddisfa gli standard dell'istituto è stato dimostrato ER o PR da IHC (nucleo tumorale positivo <10%)
   • HER2-negativo (linee guida ASCO-CAP [Wolff AC, 2018])
3. Ha ricevuto tutti i trattamenti standard attualmente disponibili (a meno che il trattamento non sia controindicato, intollerabile o non disponibile per qualsiasi motivo)
4. Almeno una lesione misurabile come definita dai criteri RECIST V1.1 per i tumori solidi
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6. 6. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo (senza ricevere alcun fattore di crescita ematopoietico, sangue o terapia piastrinica entro 1 settimana prima della prima dose.

   • Emocromo completo (CBC):

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥ 1,5 × 109/L
     • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
     • Piastrine (Plt) ≥ 75 × 109/L

   • Funzionalità epatica:

     • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 × ULN se sono presenti metastasi epatiche.
     • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN o bilirubina diretta<ULN (se bilirubina totale>1,5 ULN).
     • Pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) e BTC: Child Pugh A o B (punteggio ≤ 7).

   • Funzione renale:

     • creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance calcolata nelle 24 ore ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft Gault).
7. Deve accettare di assumere metodi contraccettivi sufficienti per evitare la gravidanza durante lo studio e fino ad almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio
8. In grado di firmare il consenso informato e rispettare il protocollo

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno o più dei seguenti criteri non saranno inclusi in questo studio:

1. Donne in gravidanza o in allattamento
2. Donne in età fertile (WOCBP) che non usano un controllo delle nascite adeguato
3. Pazienti con qualsiasi neoplasia ematologica, inclusa la leucemia (qualsiasi forma), il linfoma e il mieloma multiplo

4. Pazienti con una storia di

   • tumori primari del sistema nervoso centrale o
   • meningite carcinomatosa (nota anche come malattia leptomeningea). Nota: i pazienti con metastasi cerebrali trattate che non assumono corticosteroidi e sono clinicamente stabili da 28 giorni sono idonei per l'arruolamento.

5. Funzione cardiaca compromessa o malattie significative, incluso ma non limitato a uno dei seguenti:

   • frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% come determinato mediante scansione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
   • Sindrome congenita del QT lungo
   • QTcF ≥ 450 msec all'ECG di screening
   • Angina pectoris instabile ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
   • - Infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
6. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci per i quali è noto il rischio di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio.
7. Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di TT-00420
8. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
9. Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
10. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con potenti inibitori o induttori del CYP3A ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
11. Pazienti che hanno utilizzato inibitori della pompa protonica (PPI) entro 4 giorni o bloccanti H2 dell'istamina entro 2 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
12. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo
13. Pazienti con infezione attiva da HBV (numero di copie del DNA dell'HBV ≥ ULN) e/o infezione da HCV (numero di copie dell'RNA dell'HCV ≥ ULN)
14. Pazienti con tubercolosi attiva
15. Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dalla prima dose pianificata Nota ： I vaccini contro l'influenza stagionale e COVID-19 sono consentiti prima dell'iscrizione almeno 7 giorni.
16. Pazienti con una storia di condizioni mediche, trattamento o test di laboratorio anormali che potrebbero influenzare i risultati dello studio, interferire con la partecipazione allo studio e la compliance secondo il giudizio dello sperimentatore

17. 【Nota】：I seguenti tre tipi di pazienti possono essere arruolati dopo essere stati determinati dallo sponsor:

    ①Pazienti che hanno ricevuto una terapia immunosoppressiva sistemica di emergenza, a basso dosaggio (ad esempio, somministrazione una tantum di desametasone per il vomito);

    ② I pazienti che necessitano di profilassi steroidea e hanno una storia di reazioni allergiche ai mezzi di contrasto per via endovenosa devono utilizzare la risonanza magnetica per la valutazione basale e di follow-up del tumore;

    ③L'uso di corticosteroidi per via inalatoria per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva, l'uso di mineralcorticoidi (come il fludrocortisone) per il trattamento di pazienti con ipotensione ortostatica e l'uso di corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per il trattamento dell'insufficienza surrenalica sono consentiti.

    Braccio B: compressa TT-00420 in combinazione con Atezolizumab Injection (Tecentriq ®): Anche i soggetti che soddisfano uno o più dei seguenti criteri non sono autorizzati a partecipare a questo studio.

18. Una storia di gravi allergie, stress immunitario o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione.
19. Noto per avere ipersensibilità o allergie a qualsiasi ingrediente delle cellule ovariche di criceto cinese o iniezione di atelizumab.

20. Storia di malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a miastenia grave, miosite autoimmune, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale e trombosi vascolare correlata alla sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla , vasculite o glomerulonefrite.

    【Nota】 I seguenti due tipi di pazienti possono essere arruolati dopo essere stati determinati dallo sponsor: ① Pazienti che hanno una storia di ipotiroidismo autoimmune ma hanno dosi stabili di terapia ormonale sostitutiva della tiroide; ② Possono essere arruolati pazienti che usano dosi stabili di terapia insulinica per controllare il diabete di tipo I.

21. Pazienti con una storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.

22. Pazienti che hanno una storia di fibrosi polmonare aspecifica, polmonite tissutale (come: bronchiolite obliterante, polmonite tissutale sconosciuta), polmonite indotta da farmaci o polmonite attiva evidenziata dalla TC del torace.

    【Nota】 È possibile registrare la polmonite da radiazioni (fibrosi) nell'area di radiazione.

23. Pazienti che hanno ricevuto una terapia con farmaci immunostimolanti sistemici (inclusi ma non limitati a interferone o IL-2) ≤ quella più breve di 4 settimane o 5 emivite dei farmaci immunostimolanti.
24. Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato e fattore di necrosi tumorale (TNF)) entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio.