Avaliar a eficácia e a segurança do TT-00420 como monoterapia e terapia combinada em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. ≥ 18 anos de idade

2. Grupo A: Histopatológico ou documentado citologicamente tumores localmente avançados ou metastáticos e sólidos (incluindo, entre outros, colangiocarcinoma avançado, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de mama HER2-negativo, incluindo TNBC, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de tireoide, câncer gástrico, câncer de vesícula biliar e outros tumores sólidos avançados.

   Braço B: Tumores malignos do trato biliar avançados irressecáveis ​​ou localmente avançados ou metastáticos documentados histopatologicamente ou citologicamente (exceto carcinoma ampular).

   Braço C:

   • TNBC histopatológico invasivo avançado com status de receptor triplo negativo que atende aos padrões da instituição foi comprovado ER ou PR por IHQ (núcleo tumoral positivo <10%)
   • HER2-negativo (diretriz ASCO-CAP [Wolff A C, 2018])
3. Recebeu todos os tratamentos padrão atualmente disponíveis (a menos que o tratamento seja contraindicado, intolerável ou indisponível por qualquer motivo)
4. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST V1.1 para tumores sólidos
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6. 6. Função adequada dos órgãos e da medula óssea (sem receber qualquer fator de crescimento hematopoiético, sangue ou terapia plaquetária dentro de 1 semana antes da primeira dose.

   • Hemograma completo (CBC):

     • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC)≥ 1,5 × 109/L
     • Hemoglobina（Hgb）≥ 9 g/dl
     • Plaquetas（Plt）≥ 75 × 109/L

   • Função do fígado:

     • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal (ULN) ou ≤ 5,0 × LSN se houver metástases hepáticas.
     • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ou bilirrubina direta <ULN (se bilirrubina total>1,5 UL).
     • Pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) e BTC: Child Pugh A ou B (Pontuação ≤ 7).

   • Função renal:

     • creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração calculada em 24 horas ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft Gault).
7. Deve concordar em usar métodos contraceptivos suficientes para evitar a gravidez durante o estudo e até pelo menos 6 meses após o término do tratamento do estudo
8. Capaz de assinar o consentimento informado e cumprir o protocolo

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a um ou mais dos seguintes critérios não serão incluídos neste estudo:

1. Mulheres grávidas ou lactantes
2. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não usam controle de natalidade adequado
3. Pacientes com qualquer malignidade hematológica, incluindo leucemia (qualquer forma), linfoma e mieloma múltiplo

4. Pacientes com história de

   • tumores primários do sistema nervoso central ou
   • meningite carcinomatosa (também conhecida como doença leptomeníngea). Nota: Os pacientes com metástases cerebrais tratadas que estão sem corticosteróides e clinicamente estáveis ​​por 28 dias são elegíveis para inscrição.

5. Função cardíaca prejudicada ou doenças significativas, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

   • fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 45% conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
   • Síndrome do QT longo congênito
   • QTcF ≥ 450 ms no ECG de triagem
   • Angina de peito instável ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
   • Infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
6. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
7. Pacientes com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de TT-00420
8. Pacientes que receberam quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
9. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ou radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
10. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com fortes inibidores ou indutores de CYP3A ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
11. Pacientes que usaram inibidores da bomba de prótons (IBPs) dentro de 4 dias ou bloqueadores de histamina H2 dentro de 2 dias antes de iniciar o medicamento do estudo
12. Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) positivo
13. Pacientes com infecção ativa por HBV (número de cópias de DNA de HBV ≥ LSN) e/ou infecção por HCV (número de cópias de RNA de HCV ≥ LSN)
14. Pacientes com tuberculose ativa
15. Recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias após a primeira dose planejada Nota: Vacinas contra gripe sazonal e COVID-19 são permitidas antes da inscrição pelo menos 7 dias.
16. Pacientes com histórico de condições médicas, tratamento ou exames laboratoriais anormais que possam afetar os resultados do estudo, interferir na participação e adesão ao estudo de acordo com o julgamento do investigador

17. 【Observação】: Os três tipos de pacientes a seguir podem ser inscritos após serem determinados pelo patrocinador:

    ①Pacientes que receberam terapia imunossupressora sistêmica de emergência, em baixa dose (por exemplo, administração única de dexametasona para vômito);

    ② Os pacientes que precisam de profilaxia com esteroides e têm histórico de reações alérgicas a agentes de contraste intravenosos devem usar ressonância magnética para avaliação inicial e de acompanhamento do tumor;

    ③É permitido o uso de corticosteroides inalatórios para tratar a doença pulmonar obstrutiva crônica, o uso de mineralocorticoides (como a fludrocortisona) para tratar pacientes com hipotensão ortostática e o uso de corticosteroides suplementares em baixas doses para tratar a insuficiência adrenal.

    Braço B: comprimido TT-00420 em combinação com injeção de atezolizumabe (Tecentriq ®): Os indivíduos que atendem a um ou mais dos critérios a seguir também não podem participar deste estudo.

18. História de alergias graves, estresse imunológico ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
19. Conhecido por ter hipersensibilidade ou alergia a qualquer ingrediente de células de ovário de hamster chinês ou injeção de atelizumabe.

20. História de doenças autoimunes, incluindo, entre outras, miastenia gravis, miosite autoimune, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal e síndrome antifosfolípide relacionada Trombose vascular, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla , vasculite ou glomerulonefrite.

    【Observação】Os dois tipos de pacientes a seguir podem ser incluídos após serem determinados pelo patrocinador: ① Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune, mas com doses estáveis ​​de terapia hormonal de reposição da tireoide; ② Os pacientes que usam doses estáveis ​​de terapia com insulina para controlar o diabetes tipo I podem ser inscritos.

21. Pacientes com histórico de transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos.

22. Pacientes com história de fibrose pulmonar inespecífica, pneumonia tecidual (como: bronquiolite obliterante, pneumonia tecidual desconhecida), pneumonia induzida por drogas ou pneumonia ativa demonstrada por tomografia computadorizada de tórax.

    【Observação】pneumonite por radiação (fibrose) existente na área de radiação pode ser registrada.

23. Pacientes que receberam terapia com medicamentos imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon ou IL-2) ≤ o mais curto de 4 semanas ou 5 meias-vidas de medicamentos imunoestimulantes.
24. Pacientes que receberam corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato e fator de necrose tumoral (TNF)) dentro de 2 semanas antes do início do estudo.