Оценить эффективность и безопасность ТТ-00420 в качестве монотерапии и комбинированной терапии у пациентов с запущенными солидными опухолями.

Критерии включения:

1. ≥ 18 лет

2. Группа A: гистопатологические или цитологически подтвержденные местно-распространенные или метастатические и солидные опухоли (включая, помимо прочего, распространенную холангиокарциному, мелкоклеточный рак легкого, HER2-отрицательный рак молочной железы, включая TNBC, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак желудка, рак желчного пузыря) и другие прогрессирующие солидные опухоли.

   Группа B: Гистопатологические или цитологически подтвержденные местно-распространенные или метастатические и нерезектабельные распространенные злокачественные опухоли желчных путей (за исключением ампулярной карциномы).

   Рука С:

   • Гистопатологически инвазивный распространенный TNBC с тройным отрицательным статусом рецепторов, который соответствует стандартам учреждения, был подтвержден ER или PR с помощью IHC (положительное ядро ​​опухоли <10%).
   • HER2-отрицательный (руководство ASCO-CAP [Wolff AC, 2018])
3. Получил все доступные в настоящее время стандартные методы лечения (если лечение не противопоказано, непереносимо или недоступно по какой-либо причине)
4. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение в соответствии с критериями RECIST V1.1 для солидных опухолей.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

6. 6. Адекватная функция органов и костного мозга (без получения какого-либо гемопоэтического фактора роста, терапии кровью или тромбоцитами в течение 1 недели до первой дозы.

   • Общий анализ крови (ОАК):

     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
     • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
     • Тромбоциты (Plt) ≥ 75 × 109/л

   • Функция печени:

     • АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 2,5 x Верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени.
     • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН или прямой билирубин <ВГН (если общий билирубин> 1,5 ВГН).
     • Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и BTC: Чайлд-Пью A или B (оценка ≤ 7).

   • Функция почек:

     • креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).
7. Должны согласиться принимать достаточное количество методов контрацепции, чтобы избежать беременности во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
8. Способен подписать информированное согласие и соблюдать протокол

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие одному или нескольким из следующих критериев, не будут включены в это исследование:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью
2. Женщины детородного возраста (WOCBP), не использующие адекватные противозачаточные средства
3. Пациенты с любым гематологическим злокачественным новообразованием, включая лейкемию (любая форма), лимфому и множественную миелому.

4. Пациенты с историей

   • первичные опухоли центральной нервной системы или
   • карциноматозный менингит (также известный как лептоменингеальная болезнь). Примечание. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, не принимающие кортикостероиды и клинически стабильные в течение 28 дней, имеют право на участие.

5. Нарушение сердечной функции или серьезные заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

   • фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45%, как определено с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
   • QTcF ≥ 450 мс на скрининговой ЭКГ
   • Нестабильная стенокардия ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
   • Острый инфаркт миокарда ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
6. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарственными средствами, которые имеют известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
7. Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию TT-00420.
8. Пациенты, которые получали химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
9. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство или лучевую терапию с широким полем действия ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
10. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A за ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
11. Пациенты, принимавшие ингибиторы протонной помпы (ИПП) в течение 4 дней или Н2-блокаторы гистамина в течение 2 дней до начала приема исследуемого препарата.
12. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный
13. Пациенты с активной инфекцией ВГВ (количество копий ДНК ВГВ ≥ ВГН) и/или инфекцией ВГС (количество копий РНК ВГС ≥ ВГН)
14. Больные активным туберкулезом
15. Получил прививку от живого вируса в течение 30 дней после запланированной первой дозы. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа и COVID-19 разрешены до регистрации как минимум за 7 дней.
16. Пациенты с медицинскими показаниями, лечением или отклонениями в лабораторных анализах в анамнезе, которые могут повлиять на результаты исследования, помешать участию в исследовании и соблюдению режима по мнению исследователя.

17. 【Примечание】： Следующие три типа пациентов могут быть зачислены после определения спонсором:

    ①Пациенты, получившие неотложную низкодозированную системную иммунодепрессивную терапию (например, однократное введение дексаметазона при рвоте);

    ② Пациенты, нуждающиеся в стероидной профилактике и имеющие в анамнезе аллергические реакции на внутривенное контрастное вещество, должны использовать МРТ для исходной и последующей оценки опухоли;

    ③ Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов для лечения хронической обструктивной болезни легких, применение минералокортикоидов (таких как флудрокортизон) для лечения пациентов с ортостатической гипотензией и использование дополнительных низких доз кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности.

    Группа B: таблетка TT-00420 в комбинации с атезолизумабом для инъекций (Tecentriq ®): Субъекты, отвечающие одному или нескольким из следующих критериев, также не допускаются к участию в этом исследовании.

18. Наличие в анамнезе тяжелой аллергии, иммунного стресса или других реакций гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
19. Известно, что у него гиперчувствительность или аллергия на любой ингредиент клеток яичника китайского хомяка или инъекцию ателизумаба.

20. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, аутоиммунный миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и антифосфолипидный синдром, связанный с тромбозом сосудов, гранулематозом Вегенера, синдромом Шегрена, синдромом Гийена-Барре, рассеянным склерозом. , васкулит или гломерулонефрит.

    【Примечание】 Следующие два типа пациентов могут быть включены после определения спонсором: ① Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, но получающие стабильные дозы заместительной гормональной терапии щитовидной железы; ② Могут быть зачислены пациенты, которые используют стабильные дозы инсулинотерапии для контроля диабета I типа.

21. Пациенты, у которых в анамнезе была трансплантация аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов.

22. Пациенты с неспецифическим легочным фиброзом, тканевой пневмонией в анамнезе (например, облитерирующий бронхиолит, неизвестная тканевая пневмония), лекарственной пневмонией или активной пневмонией, обнаруженной при КТ грудной клетки.

    【Примечание】радиационный пневмонит (фиброз) существует в зоне облучения может быть зачислен.

23. Пациенты, которые получали терапию системными иммуностимулирующими препаратами (включая, помимо прочего, интерферон или ИЛ-2) ≤ более короткого из 4 недель или 5 периодов полувыведения иммуностимулирующих препаратов.
24. Пациенты, которые получали системные кортикостероиды или другие системные иммунодепрессанты (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и фактор некроза опухоли (ФНО)) в течение 2 недель до начала исследования.