Ocena skuteczności i bezpieczeństwa TT-00420 w monoterapii i terapii skojarzonej u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. ≥ 18 lat

2. Ramię A: Histopatologiczne lub udokumentowane cytologicznie nowotwory miejscowo zaawansowane lub przerzutowe i lite (w tym między innymi zaawansowany rak dróg żółciowych, drobnokomórkowy rak płuc, HER2-ujemny rak piersi, w tym TNBC, rak pęcherza moczowego, rak prostaty, rak tarczycy, rak żołądka, rak pęcherzyka żółciowego i inne zaawansowane guzy lite.

   Ramię B: Potwierdzone histopatologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowane lub przerzutowe i nieoperacyjne zaawansowane nowotwory złośliwe dróg żółciowych (z wyjątkiem raka ampułkowego).

   Ramię C:

   • Histopatologicznie inwazyjny zaawansowany TNBC z potrójnie ujemnym statusem receptora, który spełnia standardy instytucji, został potwierdzony jako ER lub PR przez IHC (dodatnie jądro guza <10%)
   • HER2-ujemny (wytyczne ASCO-CAP [Wolff AC, 2018])
3. Otrzymał wszystkie dostępne obecnie standardowe zabiegi (chyba że leczenie jest przeciwwskazane, nie do zniesienia lub niedostępne z jakiegokolwiek powodu)
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST V1.1 dla guzów litych
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6. 6. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego (bez otrzymywania hematopoetycznego czynnika wzrostu, krwi lub płytek krwi w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką.

   • Pełna morfologia krwi (CBC):

     • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
     • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
     • Płytki krwi（Plt）≥ 75 × 109/l

   • Funkcja wątroby:

     • AspAT/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
     • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN lub bilirubina bezpośrednia < GGN (jeśli bilirubina całkowita >1,5 GGN).
     • Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) i BTC: Child Pugh A lub B (wynik ≤ 7).

   • Czynność nerek:

     • stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub obliczony 24-godzinny klirens ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).
7. Musi wyrazić zgodę na stosowanie wystarczających metod antykoncepcji, aby uniknąć ciąży w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia w ramach badania
8. Potrafi podpisać świadomą zgodę i postępować zgodnie z protokołem

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają jedno lub więcej z poniższych kryteriów, nie zostaną włączeni do tego badania:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
2. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji
3. Pacjenci z dowolnym nowotworem układu krwiotwórczego, w tym z białaczką (dowolną postacią), chłoniakiem i szpiczakiem mnogim

4. Pacjenci z historią

   • pierwotne guzy ośrodkowego układu nerwowego lub
   • rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (znane również jako choroba opon mózgowo-rdzeniowych). Uwaga: Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy nie przyjmują kortykosteroidów i są stabilni klinicznie przez 28 dni, kwalifikują się do włączenia do badania.

5. Upośledzona czynność serca lub poważne choroby, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

   • frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%, co określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
   • Wrodzony zespół długiego QT
   • QTcF ≥ 450 ms w przesiewowym EKG
   • Niestabilna dławica piersiowa ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
   • Ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
6. Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że mogą wydłużyć odstęp QT lub wywołać Torsades de Pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
7. Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie TT-00420
8. Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię ≤ 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
9. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
10. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
11. Pacjenci, którzy stosowali inhibitory pompy protonowej (PPI) w ciągu 4 dni lub blokery histaminy H2 w ciągu 2 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
12. Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) pozytywny
13. Pacjenci z czynnym zakażeniem HBV (liczba kopii DNA HBV ≥ GGN) i (lub) zakażeniem HCV (liczba kopii RNA HCV ≥ GGN)
14. Pacjenci z czynną gruźlicą
15. Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanej pierwszej dawki Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej i COVID-19 są dozwolone przed rejestracją co najmniej 7 dni.
16. Pacjenci z historią chorób, leczeniem lub nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, które mogłyby wpłynąć na wyniki badania, przeszkadzać w uczestnictwie w badaniu i przestrzeganiu zaleceń badacza

17. 【Uwaga】: Następujące trzy typy pacjentów mogą zostać zarejestrowane po określeniu przez sponsora:

    ①Pacjenci, którzy otrzymali doraźną, ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną małymi dawkami (np. jednorazowe podanie deksametazonu w przypadku wymiotów);

    ② Pacjenci, którzy potrzebują profilaktyki sterydowej i mają historię reakcji alergicznych na dożylny środek kontrastowy, powinni używać MRI do początkowej i kontrolnej oceny guza;

    ③Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, stosowanie mineralokortykoidów (takich jak fludrokortyzon) w leczeniu pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz stosowanie kortykosteroidów uzupełniających w małych dawkach w leczeniu niewydolności kory nadnerczy.

    Ramię B: tabletka TT-00420 w połączeniu z iniekcją atezolizumabu (Tecentriq®): Pacjenci, którzy spełniają jedno lub więcej z poniższych kryteriów, również nie mogą uczestniczyć w tym badaniu.

18. Historia ciężkich alergii, stresu immunologicznego lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
19. Wiadomo, że ma nadwrażliwość lub alergie na jakikolwiek składnik komórek jajnika chomika chińskiego lub iniekcję atelizumabu.

20. Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi myasthenia gravis, autoimmunologiczne zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit i zespół antyfosfolipidowy związany z zakrzepicą naczyniową, ziarniniakowatością Wegenera, zespołem Sjögrena, zespołem Guillain-Barré, stwardnieniem rozsianym , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

    【Uwaga】 Następujące dwa rodzaje pacjentów mogą zostać włączone po ustaleniu przez sponsora: ① Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, ale otrzymują stabilne dawki zastępczej terapii hormonalnej tarczycy; ② Pacjenci stosujący stałe dawki insulinoterapii w celu kontrolowania cukrzycy typu I mogą zostać włączeni do badania.

21. Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządów miąższowych w wywiadzie.

22. Pacjenci, u których w wywiadzie występowało nieswoiste zwłóknienie płuc, tkankowe zapalenie płuc (takie jak: zarostowe zapalenie oskrzelików, zapalenie płuc o nieznanej tkance), polekowe zapalenie płuc lub aktywne zapalenie płuc wykazane w tomografii komputerowej klatki piersiowej.

    【Uwaga】 promieniowanie zapalenie płuc (zwłóknienie) istnieje w obszarze promieniowania można zapisać.

23. Pacjenci, którzy otrzymywali układowe leki immunostymulujące (w tym między innymi interferon lub IL-2) ≤ krótszy z 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leków immunostymulujących.
24. Pacjenci, którzy otrzymywali ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (w tym między innymi prednizon, deksametazon, cyklofosfamid, azatioprynę, metotreksat i czynnik martwicy nowotworów (TNF)) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania.