Évaluer l'efficacité et l'innocuité du TT-00420 en tant que monothérapie et thérapie combinée chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. ≥ 18 ans

2. Bras A：Tumeurs histopathologiques ou cytologiques localement avancées ou métastatiques et solides documentées（y compris, mais sans s'y limiter, le cholangiocarcinome avancé, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du sein HER2 négatif, y compris le TNBC, le cancer de la vessie, le cancer de la prostate, le cancer de la thyroïde, le cancer gastrique, le cancer de la vésicule biliaire et d'autres tumeurs solides avancées.

   Bras B：Tumeurs malignes des voies biliaires avancées localement avancées ou métastatiques et non résécables documentées histopathologiquement ou cytologiquement (à l'exception du carcinome ampullaire).

   Bras C：

   • Le TNBC avancé invasif histopathologique avec un statut de récepteur triple négatif qui répond aux normes de l'établissement a été prouvé ER ou PR par IHC (noyau tumoral positif <10 %)
   • HER2 négatif (directive ASCO-CAP [Wolff A C, 2018] )
3. A reçu tous les traitements standard actuellement disponibles (sauf si le traitement est contre-indiqué, intolérable ou indisponible pour une raison quelconque)
4. Au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST V1.1 pour les tumeurs solides
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6. 6. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse (sans recevoir de facteur de croissance hématopoïétique, de sang ou de traitement plaquettaire dans la semaine précédant la première dose.

   • Formule sanguine complète (FSC) :

     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC)≥ 1,5 × 109/L
     • Hémoglobine（Hb）≥ 9 g/dl
     • Plaquettes（Plt）≥ 75 × 109/L

   • La fonction hépatique:

     • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes .
     • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe < LSN (si bilirubine totale> 1,5 LSN).
     • Patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) et BTC : Child Pugh A ou B (score ≤ 7).

   • Fonction rénale :

     • créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance calculée sur 24 heures ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft Gault).
7. Doit accepter de prendre suffisamment de méthodes contraceptives pour éviter une grossesse pendant l'étude et jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement de l'étude
8. Capable de signer un consentement éclairé et de se conformer au protocole

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à un ou plusieurs des critères suivants ne seront pas inclus dans cette étude :

1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. Femmes en âge de procréer (WOCBP) qui n'utilisent pas de méthode de contraception adéquate
3. Patients atteints de toute hémopathie maligne, y compris la leucémie (toute forme), le lymphome et le myélome multiple

4. Les patients ayant des antécédents de

   • tumeurs primitives du système nerveux central ou
   • méningite carcinomateuse (également connue sous le nom de maladie leptoméningée). Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales traitées qui ne prennent plus de corticostéroïdes et qui sont cliniquement stables depuis 28 jours sont éligibles pour l'inscription.

5. Fonction cardiaque altérée ou maladies graves, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

   • fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %, déterminée par acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
   • Syndrome du QT long congénital
   • QTcF ≥ 450 msec sur ECG de dépistage
   • Angine de poitrine instable ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
   • Infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
6. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments qui ont un risque connu de prolonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
7. Patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du TT-00420
8. Patients ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie ≤ 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine-C) avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
9. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
10. Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude.
11. Patients ayant utilisé des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dans les 4 jours ou des antihistaminiques H2 dans les 2 jours précédant le début du médicament à l'étude
12. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif
13. Patients infectés par le VHB actif (nombre de copies d'ADN du VHB ≥ LSN) et/ou infectés par le VHC (nombre de copies d'ARN du VHC ≥ LSN)
14. Patients atteints de tuberculose active
15. A reçu une vaccination contre un virus vivant dans les 30 jours suivant la première dose prévue Remarque：Les vaccins contre la grippe saisonnière et le COVID-19 sont autorisés avant l'inscription au moins 7 jours.
16. Patients ayant des antécédents de conditions médicales, de traitement ou de tests de laboratoire anormaux qui pourraient affecter les résultats de l'étude, interférer avec la participation à l'étude et la conformité selon le jugement de l'investigateur

17. 【Remarque】：Les trois types de patients suivants peuvent être inscrits après avoir été déterminés par le sponsor :

    ①Patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur systémique d'urgence à faible dose (par exemple, administration unique de dexaméthasone pour les vomissements) ;

    ② Les patients qui ont besoin d'une prophylaxie stéroïdienne et qui ont des antécédents de réactions allergiques aux agents de contraste intraveineux doivent utiliser l'IRM pour l'évaluation initiale et de suivi de la tumeur ;

    ③L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour traiter la maladie pulmonaire obstructive chronique, l'utilisation de minéralocorticoïdes (tels que la fludrocortisone) pour traiter les patients souffrant d'hypotension orthostatique et l'utilisation de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour traiter l'insuffisance surrénalienne sont autorisées.

    Bras B : Comprimé TT-00420 en association avec Atezolizumab Injection (Tecentriq®) : les sujets qui répondent à un ou plusieurs des critères suivants ne sont pas non plus autorisés à participer à cette étude.

18. Antécédents d'allergies graves, de stress immunitaire ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
19. Connu pour avoir une hypersensibilité ou des allergies à tout ingrédient des cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'injection d'atelizumab.

20. Antécédents de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite auto-immune, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin et syndrome des antiphospholipides liés Thrombose vasculaire, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques , vascularite ou glomérulonéphrite.

    【Remarque】Les deux types de patients suivants peuvent être inscrits après avoir été déterminés par le promoteur : ① Patients qui ont des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune mais qui ont des doses stables d'hormonothérapie substitutive thyroïdienne ; ② Les patients qui utilisent des doses stables d'insulinothérapie pour contrôler le diabète de type I peuvent être inscrits.

21. Patients ayant des antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.

22. Patients ayant des antécédents de fibrose pulmonaire non spécifique, de pneumonie tissulaire (telle que : bronchiolite oblitérante, pneumonie tissulaire inconnue), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie active révélée par un scanner thoracique.

    【Remarque】la pneumonite de rayonnement (fibrose) existe dans la zone de rayonnement peut être inscrite.

23. Patients ayant reçu un traitement par médicaments immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron ou l'IL-2) ≤ la plus courte de 4 semaines ou 5 demi-vies de médicaments immunostimulateurs.
24. Patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate et le facteur de nécrose tumorale (TNF)) dans les 2 semaines précédant le début de l'étude.