NGS-MRD Hodnocení kombinovaných imunoterapií zaměřených na B-ALL

Monitorování minimální reziduální nemoci (MRD) se v současnosti provádí u pacientů s B-ALL za účelem vyhodnocení léčebné odpovědi a definování rizikové stratifikace. Pacienti s dobrou prognózou mají po léčbě nedetekovatelné hladiny MRD, zatímco přetrvávající MRD definuje pacienty s vysokým rizikem relapsu. Standardizovaný test průtokové cytometrie spolehlivě detekuje MRD v kostní dřeni nebo periferní krvi při hladinách ≥0,01 % mononukleární buňky. Citlivější MRD test detekující přeskupení specifického imunoglobulinového těžkého (IgH) řetězce sekvenováním nové generace (NGS) se může přiblížit spolehlivě detekovatelné hladině blastů na ≤10-6 buněk. Vzhledem k vysoké citlivosti přístup NGS-MRD zlepšuje rozlišení mezi hluboce negativními a velmi málo pozitivními případy. Nedávné studie také ukazují, že NGS-MRD hodnocení kostní dřeně s nedetekovatelnými blastovými buňkami je silným prediktivním faktorem, který indikuje pacienty s možnou dlouhodobou odpovědí po terapii CAR-T buňkami.

V posledním desetiletí prokázaly adoptivně přenesené T buňky modifikované chimérickými antigenními receptory (CAR) vysokou účinnost a změnily paradigma léčby B-ALL. Více než 80 % pacientů s B-ALL dosáhlo kompletní remise díky léčbě CAR-T, ale někteří pacienti s CR stále mají MRD, která nakonec vede k relapsu, což ukazuje na důležitost další kombinační léčby pro posílení protinádorové imunity a vymýcení všech maligní buňky. Proto tento protokol zahrnuje vícecílové infuze CAR-T buněk následované imunoterapií založenou na cytotoxických T lymfocytech (CTL), které reagují s nádorovými antigeny B-ALL, a poté následuje injekce imunitně modifikovaných dendritických buněk fúzovaných s leukemickými buňkami ( DCvac). Kromě významného úspěchu terapie CAR-T buňkami různé klinické studie také uvedly důležitost a potenciální přínosy použití umělých nádorově specifických T buněk u různých typů rakoviny. Navíc se ukázalo, že vakcína na bázi DC jako další činidlo imunoterapie zabraňuje nebo oddaluje relaps u pacientů s leukémií, kteří dosáhli remise. V této studii navrhujeme zkombinovat tyto strategie k posílení protinádorové imunity u pacientů a očekávat nedetekovatelnou remisi NGS-MRD k prevenci recidivy onemocnění.

Navrhujeme nový protokol, který kombinuje vícenásobnou CAR-T buněčnou terapii, upravené imunitní efektorové CTL a DCvac proti B-ALL. Cílem této studie je zhodnotit proveditelnost, bezpečnost a účinnost kombinované imunoterapie založené na analýze NGS-MRD.