Valutazione NGS-MRD delle immunoterapie combinate mirate a B-ALL

Il monitoraggio della malattia minima residua (MRD) viene attualmente eseguito nei pazienti con B-ALL per valutare la risposta al trattamento e definire la stratificazione del rischio. I pazienti con buona prognosi hanno livelli di MRD non rilevabili dopo il trattamento, mentre MRD persistente definisce i pazienti ad alto rischio di recidiva. Un test di citometria a flusso standardizzato rileva in modo affidabile la MRD nel midollo osseo o nel sangue periferico a livelli ≥0,01% cellule mononucleate. Il test MRD più sensibile che rileva il riarrangiamento della catena pesante (IgH) specifica dell'immunoglobulina mediante il sequenziamento di nuova generazione (NGS) può avvicinarsi a un livello di blasti rilevabile in modo affidabile a ≤10-6 cellule. Data l'elevata sensibilità, l'approccio NGS-MRD migliora la distinzione tra casi profondamente negativi e casi positivi molto bassi. Studi recenti dimostrano anche che la valutazione NGS-MRD del midollo osseo con blasti non rilevabili è un forte fattore predittivo, indicando pazienti con possibile risposta a lungo termine dopo la terapia con cellule CAR-T.

Nell'ultimo decennio, le cellule T trasferite in modo adottivo modificate con recettori chimerici dell'antigene (CAR) hanno dimostrato un'elevata efficacia e hanno cambiato il paradigma di trattamento per B-ALL. Oltre l'80% dei pazienti con B-ALL ha ottenuto una remissione completa grazie al trattamento con CAR-T, ma alcuni pazienti con CR hanno ancora MRD che alla fine porta alla ricaduta, il che indica l'importanza di un'ulteriore terapia di combinazione per migliorare l'immunità antitumorale e sradicare tutti cellule maligne. Pertanto, questo protocollo include infusioni di cellule CAR-T multi-target seguite da immunoterapia a base di linfociti T citotossici (CTL), che reagiscono con gli antigeni tumorali B-ALL, e quindi seguita dall'iniezione di cellule dendritiche immuno-modificate fuse con cellule leucemiche ( CCvac). Oltre al significativo successo della terapia con cellule CAR-T, vari studi clinici hanno anche riportato l'importanza e i potenziali benefici dell'utilizzo di cellule T specifiche del tumore ingegnerizzate in diversi tipi di cancro. Inoltre, il vaccino a base di DC come un altro agente dell'immunoterapia ha dimostrato di prevenire o ritardare la ricaduta nei pazienti affetti da leucemia che raggiungono la remissione. In questo studio, proponiamo di combinare queste strategie per aumentare l'immunità antitumorale nei pazienti e aspettarci una remissione NGS-MRD non rilevabile per prevenire la recidiva della malattia.

Proponiamo un nuovo protocollo che combina più terapie cellulari CAR-T, CTL effettori immunitari ingegnerizzati e DCvac contro B-ALL. Lo scopo di questo studio è valutare la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia dell'immunoterapia combinata basata sull'analisi NGS-MRD.