NGS-MRD-beoordeling van combinatie-immunotherapieën gericht op B-ALL

Minimale residuele ziekte (MRD) monitoring wordt momenteel uitgevoerd bij B-ALL-patiënten om de behandelingsrespons te evalueren en risicostratificatie te definiëren. Patiënten met een goede prognose hebben na de behandeling ondetecteerbare MRD-waarden, terwijl aanhoudende MRD patiënten met een hoog terugvalrisico definieert. Een gestandaardiseerde flowcytometrie-assay detecteert betrouwbaar MRD in beenmerg of perifeer bloed bij niveaus ≥0,01% mononucleaire cellen. Een gevoeligere MRD-assay die specifieke herrangschikking van de zware keten van immunoglobuline (IgH) detecteert door sequencing van de volgende generatie (NGS) kan een betrouwbaar detecteerbaar blastniveau benaderen bij ≤10-6 cellen. Gezien de hoge gevoeligheid verbetert de NGS-MRD-benadering het onderscheid tussen zeer negatieve en zeer lage positieve gevallen. Recente onderzoeken tonen ook aan dat NGS-MRD-beoordeling van het beenmerg met niet-detecteerbare blastcellen een sterke voorspellende factor is, wat wijst op patiënten met een mogelijke langetermijnrespons na CAR-T-celtherapie.

In het afgelopen decennium hebben adoptief overgedragen T-cellen gemodificeerd met chimere antigeenreceptoren (CAR's) een hoge effectiviteit aangetoond en het behandelingsparadigma voor B-ALL veranderd. Meer dan 80% van de B-ALL-patiënten bereikte volledige remissie dankzij CAR-T-behandeling, maar sommige patiënten met CR hebben nog steeds MRD die uiteindelijk leidt tot terugval, wat aangeeft hoe belangrijk verdere combinatietherapie is om de antitumorimmuniteit te versterken en alle tumoren uit te roeien. kwaadaardige cellen. Daarom omvat dit protocol multi-target CAR-T-celinfusies gevolgd door op cytotoxische T-lymfocyten (CTL) gebaseerde immunotherapie, die reageren met B-ALL-tumorantigenen, en vervolgens gevolgd door injectie van immuungemodificeerde dendritische cellen gefuseerd met leukemische cellen ( gelijkstroom). Naast het aanzienlijke succes van CAR-T-celtherapie, hebben verschillende klinische onderzoeken ook het belang en de potentiële voordelen gemeld van het gebruik van gemanipuleerde tumorspecifieke T-cellen bij verschillende soorten kanker. Bovendien is bewezen dat een op DC gebaseerd vaccin als een ander middel voor immunotherapie terugval voorkomt of vertraagt ​​bij leukemiepatiënten die remissie bereiken. In deze studie stellen we voor om die strategieën te combineren om de antitumorimmuniteit bij patiënten te vergroten en niet-detecteerbare NGS-MRD-remissie te verwachten om herhaling van de ziekte te voorkomen.

We stellen een nieuw protocol voor dat meerdere CAR-T-celtherapie, gemanipuleerde immuun-effector-CTL's en DCvac tegen B-ALL combineert. Het doel van deze studie is om de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van de op NGS-MRD-analyse gebaseerde combinatie-immunotherapie te evalueren.