Avaliação NGS-MRD de imunoterapias combinadas visando B-ALL

Atualmente, o monitoramento da doença residual mínima (DRM) é realizado em pacientes com B-ALL para avaliar a resposta ao tratamento e definir a estratificação de risco. Pacientes com bom prognóstico apresentam níveis indetectáveis ​​de DRM após o tratamento, enquanto DRM persistente define pacientes com alto risco de recaída. Um ensaio de citometria de fluxo padronizado detecta DRM de forma confiável na medula óssea ou no sangue periférico em níveis ≥0,01% células mononucleares. O ensaio MRD mais sensível que detecta o rearranjo específico da cadeia pesada de imunoglobulina (IgH) por sequenciamento de próxima geração (NGS) pode abordar o nível de explosão detectável de forma confiável em ≤10-6 células. Dada a alta sensibilidade, a abordagem NGS-MRD melhora a distinção entre casos profundamente negativos e positivos muito baixos. Estudos recentes também demonstram que a avaliação NGS-MRD da medula óssea com células blásticas indetectáveis ​​é um forte fator preditivo, indicando pacientes com possível resposta de longo prazo após a terapia com células CAR-T.

Na última década, células T transferidas adotivamente modificadas com receptores quiméricos de antígenos (CARs) demonstraram alta eficácia e mudaram o paradigma de tratamento para B-ALL. Mais de 80% dos pacientes B-ALL obtiveram remissão completa devido ao tratamento CAR-T, mas alguns pacientes com CR ainda apresentam MRD que, em última análise, leva à recaída, o que indica a importância de uma terapia combinada adicional para aumentar a imunidade antitumoral e erradicar todos células malignas. Portanto, este protocolo inclui infusões de células CAR-T multialvo seguidas de imunoterapia baseada em linfócitos T citotóxicos (CTL), que reagem com antígenos tumorais B-ALL e, em seguida, seguidas de injeção de células dendríticas imunomodificadas fundidas com células leucêmicas ( DCvac). Além do sucesso significativo da terapia com células CAR-T, vários estudos clínicos também relataram a importância e os benefícios potenciais do uso de células T específicas do tumor manipuladas em diferentes tipos de câncer. Além disso, a vacina baseada em DC como outro agente de imunoterapia provou prevenir ou retardar a recaída em pacientes com leucemia que atingem a remissão. Neste estudo, propomos combinar essas estratégias para aumentar a imunidade antitumoral em pacientes e esperar remissão indetectável de NGS-MRD para prevenir a recorrência da doença.

Propomos um novo protocolo que combina múltiplas terapias com células CAR-T, CTLs imunes efetores projetados e DCvac contra B-ALL. O objetivo deste estudo é avaliar a viabilidade, segurança e eficácia da imunoterapia combinada baseada em análise NGS-MRD.