NGS-MRD-vurdering av kombinasjonsimmunterapier rettet mot B-ALL

Minimal restsykdomsovervåking (MRD) utføres for tiden hos B-ALL-pasienter for å evaluere behandlingsrespons og definere risikostratifisering. Pasienter med god prognose har uoppdagelige MRD-nivåer etter behandling, mens vedvarende MRD definerer pasienter med høy tilbakefallsrisiko. En standardisert flowcytometrianalyse detekterer MRD pålitelig i benmarg eller perifert blod ved nivåer ≥0,01 % mononukleære celler. Mer sensitiv MRD-analyse som detekterer spesifikk immunoglobulin tung (IgH) kjedeomorganisering ved neste generasjons sekvensering (NGS) kan nærme seg pålitelig detekterbart blastnivå ved ≤10-6 celler. Gitt den høye sensitiviteten, forbedrer NGS-MRD-tilnærmingen skillet mellom dypt negative og svært lave positive tilfeller. Nyere studier viser også at NGS-MRD-vurdering av benmargen med ikke-detekterbare blastceller er en sterk prediktiv faktor, noe som indikerer pasienter med mulig langtidsrespons etter CAR-T-celleterapi.

I det siste tiåret har adoptivt overførte T-celler modifisert med kimære antigenreseptorer (CAR) vist høy effektivitet og endret behandlingsparadigmet for B-ALL. Mer enn 80 % B-ALL-pasienter oppnådde fullstendig remisjon på grunn av CAR-T-behandling, men noen pasienter med CR har fortsatt MRD som til slutt fører til tilbakefall, noe som indikerer viktigheten av ytterligere kombinasjonsbehandling for å styrke antitumorimmuniteten og for å utrydde alle ondartede celler. Derfor inkluderer denne protokollen multi-target CAR-T-celleinfusjoner etterfulgt av cytotoksisk T-lymfocytt (CTL)-basert immunterapi, som reagerer med B-ALL tumorantigener, og deretter etterfulgt av injeksjon av immunmodifiserte dendrittiske celler fusjonert med leukemiceller ( DCvac). I tillegg til den betydelige suksessen med CAR-T-celleterapi, rapporterte ulike kliniske studier også viktigheten og potensielle fordelene ved å bruke konstruerte tumorspesifikke T-celler i forskjellige typer kreft. Dessuten har DC-basert vaksine som et annet middel for immunterapi vist seg å forhindre eller forsinke tilbakefall hos leukemipasienter som oppnår remisjon. I denne studien foreslår vi å kombinere disse strategiene for å øke antitumorimmuniteten hos pasienter og forvente uoppdagbar NGS-MRD-remisjon for å forhindre tilbakefall av sykdommen.

Vi foreslår en ny protokoll som kombinerer multippel CAR-T-celleterapi, konstruerte immuneffektor-CTLer og DCvac mot B-ALL. Målet med denne studien er å evaluere gjennomførbarheten, sikkerheten og effekten av NGS-MRD-analysebasert kombinasjonsimmunterapi.