NGS-MRD-Bewertung kombinierter Immuntherapien gegen B-ALL

Derzeit wird bei B-ALL-Patienten eine Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) durchgeführt, um das Ansprechen auf die Behandlung zu bewerten und eine Risikostratifizierung festzulegen. Patienten mit guter Prognose weisen nach der Behandlung nicht nachweisbare MRD-Werte auf, während Patienten mit persistierender MRD ein hohes Rückfallrisiko aufweisen. Ein standardisierter Durchflusszytometrie-Assay erkennt MRD zuverlässig im Knochenmark oder peripheren Blut bei Konzentrationen ≥0,01 % mononukleäre Zellen. Ein empfindlicherer MRD-Assay, der die spezifische Umlagerung der schweren Immunglobulinkette (IgH) durch Next-Generation-Sequencing (NGS) nachweist, kann bei ≤10-6 Zellen zuverlässig nachweisbare Blastenniveaus erreichen. Aufgrund der hohen Sensitivität verbessert der NGS-MRD-Ansatz die Unterscheidung zwischen stark negativen und sehr schwach positiven Fällen. Aktuelle Studien zeigen auch, dass die NGS-MRD-Beurteilung des Knochenmarks mit nicht nachweisbaren Blasten ein starker prädiktiver Faktor ist, der darauf hinweist, dass Patienten nach einer CAR-T-Zelltherapie möglicherweise langfristig ansprechen.

Im letzten Jahrzehnt haben adoptiv übertragene T-Zellen, die mit chimären Antigenrezeptoren (CARs) modifiziert wurden, eine hohe Wirksamkeit gezeigt und das Behandlungsparadigma für B-ALL verändert. Mehr als 80 % der B-ALL-Patienten erreichten durch die CAR-T-Behandlung eine vollständige Remission, aber einige Patienten mit CR leiden immer noch an MRD, die letztlich zu einem Rückfall führt, was zeigt, wie wichtig eine weitere Kombinationstherapie ist, um die Antitumorimmunität zu stärken und alles auszurotten bösartige Zellen. Daher umfasst dieses Protokoll Multi-Target-CAR-T-Zellinfusionen, gefolgt von einer auf zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) basierenden Immuntherapie, die mit B-ALL-Tumorantigenen reagiert, und anschließender Injektion von immunmodifizierten dendritischen Zellen, die mit Leukämiezellen fusioniert sind ( DCvac). Neben dem bedeutenden Erfolg der CAR-T-Zelltherapie berichteten verschiedene klinische Studien auch über die Bedeutung und den potenziellen Nutzen des Einsatzes manipulierter tumorspezifischer T-Zellen bei verschiedenen Krebsarten. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass DC-basierte Impfstoffe als weiteres Mittel der Immuntherapie einen Rückfall bei Leukämiepatienten, die eine Remission erreichen, verhindern oder verzögern können. In dieser Studie schlagen wir vor, diese Strategien zu kombinieren, um die Antitumorimmunität bei Patienten zu stärken und eine nicht nachweisbare NGS-MRD-Remission zu erwarten, um ein Wiederauftreten der Krankheit zu verhindern.

Wir schlagen ein neuartiges Protokoll vor, das mehrere CAR-T-Zelltherapien, manipulierte Immuneffektor-CTLs und DCvac gegen B-ALL kombiniert. Ziel dieser Studie ist es, die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der auf der NGS-MRD-Analyse basierenden kombinatorischen Immuntherapie zu bewerten.