NGS-MRD-vurdering af kombinationsimmunterapier rettet mod B-ALL

Minimal overvågning af restsygdom (MRD) udføres i øjeblikket hos B-ALL-patienter for at evaluere behandlingsrespons og definere risikostratificering. Patienter med god prognose har uopdagelige MRD-niveauer efter behandling, mens vedvarende MRD definerer patienter med høj tilbagefaldsrisiko. Et standardiseret flowcytometriassay detekterer MRD pålideligt i knoglemarv eller perifert blod ved niveauer ≥0,01 % mononukleære celler. Mere følsomt MRD-assay, der detekterer specifik immunoglobulin-tung (IgH)-kædeomlægning ved hjælp af næste generations sekventering (NGS), kan nærme sig pålideligt detekterbart blastniveau ved ≤10-6 celler. I betragtning af den høje følsomhed forbedrer NGS-MRD-tilgangen skelnen mellem dybt negative og meget lave positive tilfælde. Nylige undersøgelser viser også, at NGS-MRD-vurdering af knoglemarven med ikke-detekterbare blastceller er en stærk prædiktiv faktor, hvilket indikerer patienter med mulig langtidsrespons efter CAR-T-celleterapi.

I det sidste årti har adoptivt overførte T-celler modificeret med kimære antigenreceptorer (CAR'er) vist høj effektivitet og ændret behandlingsparadigmet for B-ALL. Mere end 80 % B-ALL-patienter opnåede fuldstændig remission på grund af CAR-T-behandling, men nogle patienter med CR har stadig MRD, der i sidste ende fører til tilbagefald, hvilket indikerer vigtigheden af ​​yderligere kombinationsbehandling for at øge antitumorimmuniteten og udrydde alle ondartede celler. Derfor inkluderer denne protokol multi-target CAR-T-celleinfusioner efterfulgt af cytotoksisk T-lymfocyt (CTL)-baseret immunterapi, som reagerer med B-ALL tumorantigener, og derefter efterfulgt af injektion af immunmodificerede dendritiske celler fusioneret med leukæmiceller ( DCvac). Ud over den betydelige succes med CAR-T-celleterapi rapporterede forskellige kliniske undersøgelser også vigtigheden og de potentielle fordele ved at bruge konstruerede tumorspecifikke T-celler i forskellige typer kræft. Desuden har DC-baseret vaccine som et andet middel til immunterapi vist sig at forhindre eller forsinke tilbagefald hos leukæmipatienter, der opnår remission. I denne undersøgelse foreslår vi at kombinere disse strategier for at øge antitumorimmuniteten hos patienter og forvente uopdagelig NGS-MRD-remission for at forhindre tilbagefald af sygdommen.

Vi foreslår en ny protokol, som kombinerer multipel CAR-T-celleterapi, konstruerede immuneffektor-CTL'er og DCvac mod B-ALL. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere gennemførligheden, sikkerheden og effektiviteten af ​​den NGS-MRD-analysebaserede kombinationsimmunterapi.