JS001+IMP4297 u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný poskytnout písemný informovaný souhlas a může porozumět požadavkům studie a vyhovět jim；
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, věk ≥ 18 let;
3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými (metastatickými a/nebo neresekovatelnými) solidními nádory, které jsou neléčitelné a progredovaly během standardní terapie nebo po ní nebo pro které léčba není dostupná nebo není tolerována;
4. Pacienti jsou schopni poskytnout čerstvé nebo archivní nádorové tkáně (FFPE blok nebo nebarvená sklíčka). Při absenci archivních nádorových tkání se doporučuje čerstvá biopsie nádorové léze na počátku studie;
5. Pacient musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi definovanou v RECIST v1.1;
6. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤1;
7. Očekávaná délka života ≥12 týdnů;

8. Funkce životně důležitých orgánů, definovaná jako:

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, krevní destičky ≥ 100 × 109/l, hemoglobin ≥ 100 g/l.（Pacienti nesmějí vyžadovat krevní transfuzi ani podporu růstovým faktorem ≤14 dní před odběrem vzorku）； Sérum kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5 × ULN； Aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5× ULN,ALP≤2,5 TIMES ULN (≤ 5krát ULN, pokud jsou přítomny metastázy v nádorové kosti); Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN; Pacienti s Gilbertovým syndromem by měli s posudkovým lékařem sponzora komunikovat, zda mohou být zařazeni do skupiny; Sérový albumin ≥ 30 g/l； Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5X ULN a aktivovaný parciální trombinový čas (aPTT) ≤ 1,5X ULN u pacientů, kteří nedostávali antikoagulační léčbu; U těch, kteří dostávají antikoagulační léčbu (např. nízkomolekulární heparin nebo warfarin), by měla být dávka antikoagulancia stabilní po dobu alespoň 4 týdnů bez úpravy dávky; TSH v normálním rozmezí (pokud TSH není v normálním rozmezí, volný trijodtyronin (FT3) a volný tyroxin (FT4) by měly být v normálním rozmezí.); Protein v moči -/+, pokud je protein v moči ≥2+, je vyžadován další 24hodinový test na kvantifikaci proteinu v moči, jako je 24hodinová kvantifikace proteinu v moči <1g může být zahrnut do skupiny; Sérová lipáza nebo amyláza ≤ 1,5 × ULN nebo > 1,5 × ULN (žádná klinicky nebo zobrazovací potvrzená pankreatitida); Prodloužení Fridericiina QT intervalu (QTc): u žen ≤ 470 ms, u mužů ≤ 450 ms při screeningu.

9. Schopnost polykat perorální léky (kapsle a tablety) bez žvýkání, lámání, drcení, otevírání nebo jiné změny složení produktu;
10. Toxicita předchozí terapie (kromě alopecie) by měla být vyřešena na stupeň≤ 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v 5.0;
11. Ženy v reprodukčním věku a muži, jejichž partnery jsou ženy v reprodukčním věku, jsou povinni používat lékařsky schválenou antikoncepční metodu (jako je nitroděložní tělísko (IUD), antikoncepční pilulky nebo kondomy) během období studie a po dobu 90 dnů po jejím skončení; Test HCG v séru pacientek ve fertilním věku musí být negativní do 7 dnů před zařazením do studie. A musí být mimo období laktace;
12. U pacientů fáze Ib musí být splněny následující požadavky:

Kohorta A: Pacientky s recidivujícím nebo pokročilým karcinomem endometria musí splňovat následující kritéria:

• Progrese při léčbě platinovým dubletem nebo po ní nebo nesnášenlivost standardní léčby
• Absolvoval(a) ≤ 2 předchozí řady systémových terapií pro recidivující nebo pokročilé onemocnění. Pacienti mohli dostat až 1 další řadu chemoterapie, pokud byla podávána v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, která může být souběžná nebo po ní může následovat chemoradiace).

Poznámka: Neexistují žádná omezení týkající se předchozí hormonální léčby.

Kohorta B: Pacientky s HRRm HER2-negativním karcinomem prsu s metastatickým nebo lokálně pokročilým onemocněním, které je neresekovatelné, musí splňovat následující kritéria:

• U relabujícího nebo pokročilého onemocnění následuje progrese systémová léčba 0 až 3 řádků; Onemocnění pozitivní na hormonální receptory (HR+) progredovalo při ≥1 endokrinní terapii (adjuvantní nebo metastatické) nebo není vhodné, předchozí CDK 4/6i jsou povoleny
• Pacienti musí mít zdokumentované důkazy o známých škodlivých nebo suspektních škodlivých zárodečných nebo somatických mutacích genu HRR
• Pokud pacienti užívali léčbu platinou, měli by mít:

V pokročilém nastavení: žádný důkaz objektivní progrese onemocnění při užívání platiny V (neo)adjuvantním nastavení: interval bez onemocnění ≥6 měsíců po poslední dávce

Kohorta C: Pacienti s malobuněčným karcinomem plic (SCLC) musí splňovat následující kritéria:

• Rozsáhlý malobuněčný karcinom plic (podle stadia VALG American Veterans Lung Cancer Association) s progresí nebo intolerancí standardní terapie

Kohorta D: Pacienti s rekurentním nebo pokročilým stadiem III B-C nebo IV (AJCC verze 8) NSCLC musí splňovat následující kritéria:

• Nejsou známy EGFR-senzibilizující mutace a ALK fúze, testování není povinné pro pacienty se spinocelulárním karcinomem
• 1)PD-L1 TPS≥1 %, nedostal žádnou předchozí systémovou protinádorovou léčbu. Předchozí použití neoadjuvantní a/nebo adjuvantní protinádorové léčby je povoleno za předpokladu, že doba mezi ukončením (nové) adjuvantní léčby a nástupem recidivy /metastázou je ≥6 měsíců. Nebo 2) Progrese po alespoň 1 předchozí systémové léčbě rekurentního nebo pokročilého onemocnění nebo intolerance standardní terapie je povoleno první linii použití inhibitorů PD-1/PD-L1 (buď monoterapie nebo kombinovaná chemoterapie), ale ti, kteří mají dříve užívané inhibitory PARP nelze zahrnout.

Kohorta E: Jiné typy nádorů, které mohou nést defekty opravy poškození DNA, které jsou citlivé na inhibitory PARP nebo pravděpodobně reagují na inhibitory PD-L1/PD-1, včetně, ale bez omezení na ně, pokročilého nebo metastatického nazofaryngeálního karcinomu, recidivujícího epiteliálního karcinomu vaječníků metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty, lokálně pokročilý nebo metastatický uroteliální karcinom (muskulárně invazivní karcinom močového měchýře, ureterální karcinom, uretrální nebo pánevní karcinom) a pokročilý nebo metastatický pankreatický adenokarcinom.

Kritéria vyloučení:

1. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby a pacient se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku; Poznámka: Lokální paliativní léčba (např. lokální operace nebo radioterapie) pro izolované léze je povolena, pokud neovlivňuje hodnocení účinnosti;
2. Pacient má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 4 týdnů; Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní a nemají žádné příznaky. Asymptomatičtí pacienti s mozkovými metastázami nalezenými ve fázi screeningu jsou způsobilí. Karcinomatózní meningitida vylučuje pacienta z účasti ve studii bez ohledu na klinickou stabilitu.

3. Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

   Poznámka: ① Autoimunitní onemocnění zahrnují, ale nejsou omezeny na systémový lupus erythematodes, intersticiální pneumonii, uveitidu, enteritidu, hepatitidu, hypofyzitidu, nefritidu, hypertyreózu nebo roztroušenou sklerózu; ② pacienti s vitiligem nebo v dětském astmatu mají kompletní remisi, mohou být začleněni dospělí pacienti bez jakéhokoli zásahu; ③ u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), astma vyžaduje nepřetržité používání bronchiektázie, inhalačních kortikosteroidů nebo lokální injekce kortikosteroidů do skupiny pacientů.

4. Předchozí malignita během předchozích 5 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny (např. bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku, prsu);
5. Pacient je považován za slabého zdravotního rizika v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění. Specifické příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak >160 mmHg, diastolický krevní tlak >100 mmHg); nedávné (během 90 dnů) srdeční selhání NYHA≥3, nestabilní angina pectoris, nestabilní arytmie, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodného ischemického záchvatu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie; LVEF < 50 %; syndrom horní duté žíly; nebo jakékoli psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie (včetně získání informovaného souhlasu);
6. Závažné chronické nebo aktivní infekce (včetně tuberkulózní infekce atd.) vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou terapii během 14 dnů před první dávkou studovaných léčiv; Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC), kteří dostávají léčbu proti TBC nebo podstoupili léčbu proti TBC během 1 roku před screeningem;
7. Pacienti, kteří mají v anamnéze nebo se v současné době rozvíjejí pneumonie vyžadující léčbu steroidy, včetně, ale bez omezení, intersticiální pneumonie, radiační pneumonie, plicní fibrózy nebo strojově vyvolané pneumonie;
8. předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů;
9. Pacient má jakoukoli známou anamnézu MDS/AML nebo výsledky cytogenetického testování před léčbou s rizikem diagnózy MDS/AML;
10. Pacienti, kteří měli předchozí léčbu anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2； kohorty SCLC a NSCLC byly vyloučeny） nebo předchozí léčbu PARPi；
11. Pacient se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a dostal studijní terapii do 4 týdnů od první dávky léčby;
12. Předchozí chemoterapie nebo jiná systémová protinádorová terapie (např. cílená terapie) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin. Hormonální terapie pro léčbu rakoviny je povolena do 7 dnů před studovanou léčbou. Jakýkoli rostlinný lék používaný ke kontrole rakoviny během 14 dnů od první studijní léčby;
13. Požadavek na systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky do 2 týdnů od podání studovaného léku. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce), nebo systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách (prednison ≤ 10 mg/den nebo jeho ekvivalent), nebo steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. kontrastní látka alergie) jsou povoleny;
14. Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu CYP3A4 (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Požadované vymývací období před zahájením léčby senaparibem je 2 týdny;
15. Současné užívání známých silných induktorů CYP3A4 (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná). Požadované vymývací období před zahájením léčby senaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky;
16. Použití živých atenuovaných vakcín do 30 dnů od zahájení studijní terapie; Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP；

17. Pacienti, o kterých je známo, že mají aktivní hepatitidu (tj. hepatitidu B nebo C) nebo pozitivní na virus humales imunodeficience (HIV):

    • Této studie se mohou účastnit jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) pozitivní a povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) negativní během období screeningu; Před zařazením musí být tito pacienti testováni na HBV DNA, jejichž HBV DNA je nižší než spodní hranice detekce před zařazením;
    • Subjekty, které jsou HBsAg pozitivní a jejichž HBV DNA je pod prahovou hodnotou testu, mohou být zařazeni, hodnoceni zkoušejícím v riziku a léčeni anti-HBV terapií, aby se zabránilo aktivaci viru v průběhu studie, pokud je to nutné;
    • Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV) mohou být zařazeni pouze v případě, že výsledky testu HCV RNA jsou negativní
18. Pacient má známou přecitlivělost na složky nebo pomocné látky senaparib nebo toripalimab;
19. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.