JS001+IMP4297 bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und kann die Anforderungen der Studie verstehen und erfüllen;
2. Männliche oder weibliche Patienten, Alter ≥ 18 Jahre;
3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen (metastasierenden und/oder inoperablen) soliden Tumoren, die unheilbar sind und während oder nach der Standardtherapie fortgeschritten sind oder für die eine Behandlung nicht verfügbar ist oder nicht vertragen wird;
4. Die Patienten können frisches oder archiviertes Tumorgewebe (FFPE-Block oder ungefärbte Objektträger) bereitstellen. In Abwesenheit von archiviertem Tumorgewebe wird eine frische Biopsie einer Tumorläsion zu Studienbeginn empfohlen;
5. Der Patient muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 haben;
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;
7. Lebenserwartung ≥12 Wochen;

8. Lebenswichtige Organfunktion, definiert als:

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Blutplättchen ≥ 100 × 109/l, Hämoglobin ≥ 100 g/l. (Patienten dürfen ≤14 Tage vor der Probenentnahme keine Bluttransfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung benötigt haben)）； Serum Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 51 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN； Aspartattransaminase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 × ULN, ALP ≤ 2,5 sein TIMES ULN (≤5-faches ULN, wenn Knochenmetastasen des Tumors vorhanden sind); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN; Patienten mit Gilbert-Syndrom sollten sich mit dem medizinischen Untersucher des Sponsors in Verbindung setzen, ob sie in die Gruppe aufgenommen werden können; Serumalbumin ≥ 30 g/L； International standardisierte Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5x ULN und aktivierte partielle Thrombinzeit (aPTT) ≤ 1,5x ULN bei Patienten, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten haben; Bei Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollte die Antikoagulansdosis ohne Dosisanpassung für mindestens 4 Wochen stabil sein; TSH im Normbereich (falls TSH nicht im Normbereich liegt, sollten freies Trijodthyronin (FT3) und freies Thyroxin (FT4) im Normbereich liegen); Protein im Urin -/+, wenn Protein im Urin ≥2+, ist ein zusätzlicher 24-Stunden-Urin-Proteinquantifizierungstest erforderlich, z. B. 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1 g kann in die Gruppe aufgenommen werden; Serumlipase oder -amylase ≤ 1,5 × ULN oder > 1,5 × ULN (keine klinisch oder bildgebend bestätigte Pankreatitis); Verlängerung des Fridericia-QT-Intervalls (QTc): Frauen ≤ 470 ms, Männer ≤ 450 ms beim Screening.

9. Fähigkeit, orale Medikamente (Kapseln und Tabletten) zu schlucken, ohne die Produktformulierung zu kauen, zu zerbrechen, zu zerkleinern, zu öffnen oder anderweitig zu verändern;
10. Toxizitäten der vorherigen Therapie (mit Ausnahme von Alopezie) sollten auf Grad ≤ 1 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v 5.0 behoben werden;
11. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partnerinnen Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen während und für 90 Tage nach dem Studienzeitraum eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode (z. B. ein Intrauterinpessar (IUP), Antibabypillen oder Kondome) anwenden; Der Serum-HCG-Test von Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss negativ sein. Und muss keine Laktationsperiode sein;
12. Für Phase-Ib-Patienten müssen folgende Voraussetzungen erfüllt sein:

Kohorte A: Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

• Fortschreiten während oder nach einer Platin-Dublettentherapie oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie
• Haben ≤ 2 vorherige Linien systemischer Therapien für rezidivierende oder fortgeschrittene Erkrankungen erhalten. Die Patienten können bis zu 1 zusätzliche Chemotherapie erhalten haben, wenn sie im Rahmen der neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung gegeben wurde, die gleichzeitig mit oder im Anschluss an eine Chemotherapie erfolgen kann).

Hinweis: Es besteht keine Einschränkung hinsichtlich einer vorangegangenen Hormontherapie.

Kohorte B: HRRm HER2-negative Brustkrebspatientinnen mit metastasierter oder lokal fortgeschrittener Erkrankung, die nicht resezierbar ist, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

• Bei rezidivierter oder fortgeschrittener Erkrankung folgt die Progression einer systemischen Behandlung mit 0 bis 3 Linien; Hormonrezeptor-positive (HR+) Erkrankung, die unter ≥1 endokriner Therapie (adjuvant oder metastasierend) fortgeschritten ist oder nicht geeignet ist, vorherige CDK 4/6i sind zulässig
• Patienten müssen dokumentierte Beweise für eine bekannte schädliche oder vermutete schädliche Keimbahn- oder somatische HRR-Genmutation haben
• Wenn Patienten eine Platintherapie erhalten haben, sollte Folgendes vorhanden sein:

In fortgeschrittenem Setting: kein Hinweis auf objektive Krankheitsprogression während der Behandlung mit Platin. In (neo-)adjuvantem Setting: krankheitsfreies Intervall von ≥6 Monaten nach der letzten Dosis

Kohorte C: Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

• Ausgedehnter kleinzelliger Lungenkrebs (gemäß dem VALG-Stadium der American Veterans Lung Cancer Association) mit Fortschreiten oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie

Kohorte D: Patienten mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem NSCLC im Stadium III B-C oder IV (AJCC Version 8) müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

• Keine bekannten EGFR-sensibilisierenden Mutationen und ALK-Fusion, Tests sind bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom nicht obligatorisch
• 1) PD-L1 TPS ≥ 1 %, hat keine vorherige systemische Antitumortherapie erhalten. Die vorherige Anwendung einer neoadjuvanten und/oder adjuvanten Antitumortherapie ist zulässig, sofern die Zeit zwischen dem Ende der (neuen) adjuvanten Therapie und dem Einsetzen des Rezidivs liegt /Metastasierung ist ≥6 Monate. Oder 2) Fortschreiten nach mindestens 1 vorangegangener systemischer Therapie bei rezidivierender oder fortgeschrittener Erkrankung oder Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapien, die Erstlinienanwendung von PD-1/PD-L1-Inhibitoren (entweder Monotherapie oder Kombinationschemotherapie) ist erlaubt, aber diejenigen, bei denen dies der Fall ist zuvor erhaltene PARP-Hemmer können nicht eingeschlossen werden.

Kohorte E: Andere Tumorarten, die DNA-Schadensreparaturdefekte aufweisen können, die empfindlich auf PARP-Inhibitoren reagieren oder wahrscheinlich auf PD-L1/PD-1-Inhibitoren ansprechen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, fortgeschrittenes oder metastasiertes Nasopharynxkarzinom, rezidivierender epithelialer Eierstockkrebs B. metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (muskulärinvasiver Blasenkrebs, Harnleiterkrebs, Harnröhren- oder Beckenkrebs) und fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreas-Adenokarzinom.

Ausschlusskriterien:

1. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und Patient muss sich von allen Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben; Hinweis: Lokale palliative Behandlung (z. lokaler chirurgischer Eingriff oder Strahlentherapie) für isolierte Läsionen ist zulässig, wenn die Wirksamkeitsbewertung nicht beeinträchtigt wird;
2. Der Patient hat bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Anzeichen einer klinisch stabilen Erkrankung für 4 Wochen vorliegen; Hinweis: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind und keine Symptome aufweisen. Asymptomatische Patienten mit Hirnmetastasen, die in der Screening-Phase festgestellt wurden, sind teilnahmeberechtigt. Karzinomatöse Meningitis schließt einen Patienten unabhängig von der klinischen Stabilität von der Studienteilnahme aus.

3. Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (dh unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

   Hinweis: ① Autoimmunerkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Hyperthyreose oder Multiple Sklerose; ② Patienten mit Vitiligo oder im Kindesalter Asthma hat eine vollständige Remission, können erwachsene Patienten ohne Intervention aufgenommen werden; ③ bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma müssen kontinuierliche Anwendung von Bronchiektasen, inhalative Kortikosteroide oder lokale Injektion von Kortikosteroiden in die Gruppe der Patienten.

4. Frühere Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden (z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust);
5. Der Patient wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung, als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft. Spezifische Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg, diastolischer Blutdruck > 100 mmHg); kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretene Herzinsuffizienz NYHA≥3, instabile Angina pectoris, instabile Arrhythmie, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Zwischenfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie; LVEF < 50 %;; Superior-Vena-Cava-Syndrom; oder psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden (einschließlich der Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung);
6. Schwere chronische oder aktive Infektionen (einschließlich Tuberkuloseinfektion usw.), die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern; Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB), die eine Anti-TB-Behandlung erhalten oder innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening eine Anti-TB-Behandlung erhalten haben;
7. Patienten, die eine Pneumonitis in der Vorgeschichte haben oder derzeit entwickeln, die eine Steroidbehandlung erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf interstitielle Pneumonie, Bestrahlungspneumonie, Lungenfibrose oder maschineninduzierte Pneumonie;
8. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe;
9. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von MDS/AML oder ein zytogenetisches Testergebnis vor der Behandlung mit einem Risiko für eine Diagnose von MDS/AML;
10. Patienten, die eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2 (SCLC- und NSCLC-Kohorten wurden ausgeschlossen) oder eine vorherige Behandlung mit einem PARPi erhalten hatten;
11. Der Patient nimmt derzeit teil und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten;
12. Vorherige Chemotherapie oder andere systemische Krebstherapie (z. B. zielgerichtete Therapie) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin. Eine Hormontherapie zur Krebsbehandlung ist bis 7 Tage vor der Studienbehandlung erlaubt. Jedes pflanzliche Arzneimittel, das zur Krebsbekämpfung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Studienbehandlung eingesetzt wird;
13. Erfordernis einer systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) oder systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen (Prednison ≤ 10 mg/Tag oder dessen Äquivalent) oder Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Kontrastmittel). Allergie) sind erlaubt;
14. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom-CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Senaparib-Therapie beträgt 2 Wochen;
15. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Senaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe;
16. Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studientherapie; Hinweis: Patienten sollten, sofern sie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP；

17. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) oder positiv auf das Humales-Immunschwäche-Virus (HIV):

    • Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ während des Screeningzeitraums können an dieser Studie teilnehmen; Vor der Einschreibung müssen solche Patienten auf HBV-DNA getestet werden, deren HBV-DNA vor der Einschreibung kleiner als die untere Nachweisgrenze ist;
    • Probanden, die HBsAg-positiv sind und deren HBV-DNA unter der Testschwelle liegt, können aufgenommen, vom Risikoprüfer beurteilt und bei Bedarf während der gesamten Studie mit einer Anti-HBV-Therapie behandelt werden, um eine Virusaktivierung zu vermeiden;
    • Patienten mit positiven Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpern können nur aufgenommen werden, wenn die HCV-RNA-Testergebnisse negativ sind
18. Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Komponenten oder Hilfsstoffe von Senaparib oder Toripalimab;
19. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.