JS001+IMP4297 chez les patients atteints d'un cancer avancé

Critère d'intégration:

1. Capable de fournir un consentement éclairé écrit et peut comprendre et se conformer aux exigences de l'étude；
2. Patients masculins ou féminins, âge ≥ 18 ans ;
3. Patients atteints de tumeurs solides avancées (métastatiques et/ou non résécables) confirmées histologiquement ou cytologiquement, incurables et ayant progressé pendant ou après un traitement standard ou pour lesquelles un traitement n'est pas disponible ou n'est pas toléré ;
4. Les patients peuvent fournir des tissus tumoraux frais ou d'archives (bloc FFPE ou lames non colorées). En l'absence de tissus tumoraux d'archives, une biopsie fraîche d'une lésion tumorale au départ est recommandée ;
5. Le patient doit avoir au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST v1.1 ;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut performalesce ≤1 ;
7. Espérance de vie ≥12 semaines ;

8. Fonction vitale des organes, définie comme :

   Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes ≥ 100 × 109/L, hémoglobine ≥ 100 g/L. (Les patients ne doivent pas avoir eu besoin d'une transfusion sanguine ou d'un facteur de croissance ≤ 14 jours avant le prélèvement de l'échantillon) ; Sérum créatinine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), ou clairance de la créatinine calculée ≥ 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN； Aspartate transaminase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 × LSN, ALP ≤ 2,5 FOIS LSN (≤ 5 fois la LSN si des métastases osseuses tumorales sont présentes) ; Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 LSN ; Les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent communiquer avec le médecin légiste promoteur s'ils peuvent être inscrits dans le groupe ; Albumine sérique ≥ 30 g/L； Rapport standardisé international (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN et temps de thrombine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN chez les patients qui n'ont pas reçu de traitement anticoagulant ; Pour les personnes recevant un traitement anticoagulant (par exemple, héparine de bas poids moléculaire ou warfarine), la dose d'anticoagulant doit être stable pendant au moins 4 semaines sans ajustement posologique ; TSH dans la plage normale (si la TSH n'est pas dans la plage normale, la triiodothyronine libre (FT3) et la thyroxine libre (FT4) doivent être dans la plage normale. ); Protéine urinaire -/+, si protéine urinaire ≥ 2+, un test supplémentaire de quantification des protéines urinaires sur 24 heures est requis, tel qu'une quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1 g peut être incluse dans le groupe ; Lipase ou amylase sérique ≤ 1,5 × LSN ou > 1,5 × LSN (pas de pancréatite confirmée cliniquement ou par imagerie) ; Allongement de l'intervalle QT (QTc) de Fridericia : femme≤ 470 ms, homme≤ 450 ms lors de la sélection.

9. Capacité à avaler des médicaments oraux (capsules et comprimés) sans mâcher, casser, écraser, ouvrir ou autrement altérer la formulation du produit ;
10. Les toxicités d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) doivent être résolues à un grade ≤ 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v 5.0 ;
11. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive médicalement approuvée (telle qu'un dispositif intra-utérin (DIU), des pilules contraceptives ou des préservatifs) pendant et pendant 90 jours après la période d'étude ; Le test HCG sérique des patientes en âge de procréer doit être négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude. Et doit être hors période de lactation;
12. Pour les patients en phase Ib, les exigences suivantes doivent être remplies :

Cohorte A : les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre récurrent ou avancé doivent répondre aux critères suivants :

• Ont progressé pendant ou après un traitement par doublet à base de platine ou une intolérance au traitement standard
• Avoir reçu ≤ 2 lignes antérieures de thérapies systémiques pour une maladie récurrente ou avancée. Les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 1 ligne de chimiothérapie supplémentaire si elle est administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant, qui peut être concomitante ou suivie d'une chimioradiothérapie).

Remarque : Il n'y a aucune restriction concernant l'hormonothérapie antérieure.

Cohorte B : les patientes atteintes d'un cancer du sein HRRm HER2 négatif avec une maladie métastatique ou localement avancée, non résécable, doivent répondre aux critères suivants :

• Pour la maladie en rechute ou avancée, la progression suit un traitement systémique de 0 à 3 lignes ; La maladie à récepteurs hormonaux positifs (HR+) a progressé sous ≥ 1 hormonothérapie (adjuvante ou métastatique), ou ne convient pas, les CDK 4/6i antérieurs sont autorisés
• Les patients doivent avoir des preuves documentées d'une lignée germinale délétère connue ou soupçonnée délétère ou de mutations du gène HRR somatique
• Si les patients ont reçu une thérapie à base de platine, il devrait y avoir :

En situation avancée : aucun signe de progression objective de la maladie pendant le traitement par platine En situation (néo-)adjuvante : intervalle sans maladie ≥ 6 mois après la dernière dose

Cohorte C : les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (SCLC) doivent répondre aux critères suivants :

• Cancer du poumon à petites cellules étendu (selon le stade VALG de l'American Veterans Lung Cancer Association) avec progression ou intolérance au traitement standard

Cohorte D : les patients atteints d'un CPNPC récurrent ou avancé de stade III B-C ou IV (version 8 de l'AJCC) doivent répondre aux critères suivants :

• Aucune mutation connue sensibilisant à l'EGFR ni fusion ALK, le test n'est pas obligatoire pour les patients atteints d'un cancer épidermoïde
• 1) TPS PD-L1 ≥ 1 %, n'a reçu aucun traitement antitumoral systémique antérieur. L'utilisation antérieure d'un traitement antitumoral néoadjuvant et/ou adjuvant est autorisée à condition que le temps entre la fin du (nouveau) traitement adjuvant et le début de la récidive /métastase est ≥6 mois. Ou 2) ont progressé après au moins 1 traitement systémique antérieur pour une maladie récurrente ou avancée ou une intolérance aux traitements standard, l'utilisation en première intention d'inhibiteurs de PD-1/PD-L1 (soit en monothérapie, soit en chimiothérapie combinée) est autorisée, mais ceux qui ont les inhibiteurs de PARP précédemment reçus ne peuvent pas être inclus.

Cohorte E : autres types de tumeurs susceptibles de porter des défauts de réparation des dommages à l'ADN qui sont sensibles aux inhibiteurs de PARP ou susceptibles de répondre aux inhibiteurs de PD-L1/PD-1, y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome nasopharyngé avancé ou métastatique, le cancer épithélial de l'ovaire récurrent , cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, carcinome urothélial localement avancé ou métastatique (cancer de la vessie invasif musculaire, cancer de l'uretère, cancer de l'urètre ou du bassin) et adénocarcinome pancréatique avancé ou métastatique.

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude et le patient doit avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure ; Remarque : Traitement palliatif local (par ex. chirurgie locale ou radiothérapie) pour des lésions isolées est autorisée, si elle n'affecte pas l'évaluation de l'efficacité ;
2. Le patient a des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Patients présentant une compression de la moelle épinière, à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 4 semaines ; Remarque : Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables et ne présentent aucun symptôme. Les patients asymptomatiques présentant des métastases cérébrales détectées lors de la phase de dépistage sont éligibles. La méningite carcinomateuse exclut un patient de la participation à l'étude, quelle que soit sa stabilité clinique.

3. Le patient a une maladie auto-immune active ou une maladie auto-immune qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

   Remarque : ① Les maladies auto-immunes comprennent, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la pneumonie interstitielle, l'uvéite, l'entérite, l'hépatite, l'hypophysite, la néphrite, l'hyperthyroïdie ou la sclérose en plaques ; ② les patients atteints de vitiligo ou d'asthme infantile ont une rémission complète, les patients adultes sans aucune intervention peuvent être incorporés dans ; ③ dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l'asthme nécessite une utilisation continue de la bronchectasie, des corticostéroïdes inhalés ou une injection locale de corticostéroïdes dans le groupe de patients.

4. Malignité antérieure au cours des 5 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont apparemment été guéris (par exemple, cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, ou carcinome in situ du col de l'utérus, du sein) ;
5. Le patient est considéré comme un risque médical faible en raison d'un trouble médical grave et incontrôlé, d'une maladie systémique non maligne. Des exemples spécifiques comprennent, mais sans s'y limiter, une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg, pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ; insuffisance cardiaque NYHA≥3 récente (dans les 90 jours), angor instable, arythmie instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire ; FEVG<50 % ;; syndrome de la veine cave supérieure ; ou tout trouble psychiatrique ou de toxicomanie qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'étude (y compris l'obtention d'un consentement éclairé );
6. Infections chroniques ou actives graves (y compris infection tuberculeuse, etc.) nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude ; Patients atteints de tuberculose active (TB) qui reçoivent un traitement antituberculeux ou qui ont reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant le dépistage ;
7. Les patients qui ont des antécédents ou qui développent actuellement une pneumonie nécessitant un traitement aux stéroïdes, y compris, mais sans s'y limiter, une pneumonie interstitielle, une pneumonie radique, une fibrose pulmonaire ou une pneumonie induite par la machine ;
8. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe solide ;
9. Le patient a des antécédents connus de MDS/AML ou un résultat de test cytogénétique avant le traitement à risque pour un diagnostic de MDS/AML ;
10. Patients ayant reçu un traitement antérieur par un anti-PD-1, un anti-PD-L1, un anti-PD-L2 (les cohortes SCLC et NSCLC ont été exclues) ou un traitement antérieur par un PARPi；
11. Le patient participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement ;
12. Chimiothérapie antérieure ou autre traitement anticancéreux systémique (par exemple, traitement ciblé) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine. L'hormonothérapie pour le traitement du cancer est autorisée jusqu'à 7 jours avant le traitement de l'étude. Tout médicament à base de plantes utilisé pour contrôler le cancer dans les 14 jours suivant le premier traitement à l'étude ;
13. Nécessité d'un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire), ou corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques (prednisone ≤ 10 mg/jour ou son équivalent), ou stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., agent de contraste allergie) sont autorisés ;
14. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome CYP3A4 (p. ex., itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir). La période de sevrage requise avant de commencer le senaparib est de 2 semaines ;
15. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus du CYP3A4 (p. ex., phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) . La période de sevrage requise avant de commencer le sénaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents ;
16. Utilisation de vaccins vivants atténués dans les 30 jours suivant le début du traitement à l'étude ; Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP ;

17. Patients connus pour avoir une hépatite active (c.-à-d. hépatite B ou C) ou positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) :

    • L'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) positif et l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) négatif pendant la période de dépistage peuvent participer à cette étude ; Avant l'inscription, ces patients doivent être testés pour l'ADN du VHB, dont l'ADN du VHB est inférieur à la limite inférieure de détection avant l'inscription ;
    • Les sujets positifs pour l'AgHBs et dont l'ADN du VHB est inférieur au seuil de test peuvent être recrutés, évalués par l'investigateur à risque et traités par un traitement anti-VHB pour éviter l'activation virale tout au long de l'étude, si nécessaire ;
    • Les patients avec des anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne peuvent être inscrits que si les résultats du test d'ARN du VHC sont négatifs
18. Le patient présente une hypersensibilité connue aux composants ou excipients du sénaparib ou du toripalimab ;
19. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.