JS001+IMP4297 hos pasienter med avansert kreft

Inklusjonskriterier:

1. Kan gi skriftlig informert samtykke og kan forstå og overholde kravene til studien;
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter, alder ≥ 18 år;
3. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte (metastatiske og/eller ikke-opererbare) solide svulster som er uhelbredelige og har utviklet seg under eller etter standardbehandling eller som behandling ikke er tilgjengelig for, eller som ikke tolereres;
4. Pasienter er i stand til å gi friskt eller arkivert tumorvev (FFPE-blokk eller ufargede lysbilder). I fravær av arkivert tumorvev, anbefales en ny biopsi av en tumorlesjon ved baseline;
5. Pasienten må ha minst én målbar lesjon som definert i RECIST v1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performalesce-status ≤1;
7. Forventet levealder ≥12 uker;

8. Vital organfunksjon, definert som:

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, blodplater ≥ 100 × 109/L, hemoglobin ≥ 100 g/L. (Pasienter må ikke ha trengt blodtransfusjon eller vekstfaktorstøtte ≤14 dager før prøvetaking) kreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), eller beregnet kreatininclearance ≥ 51 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 × ULN； Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT2) ≤ 5 × 2. ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5× ULN,ALP≤2,5 GANGER ULN (≤5 ganger ULN hvis tumorbeinmetastaser er tilstede); Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN; Pasienter med Gilbert syndrom bør kommunisere med sponsorlegen om de kan meldes inn i gruppen; Serumalbumin ≥ 30 g/L； Internasjonalt standardisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5X ULN og aktivert partiell trombintid (aPTT) ≤ 1,5x ULN hos pasienter som ikke fikk antikoagulantbehandling; For de som får antikoagulantbehandling (f.eks. lavmolekylært heparin eller warfarin), bør antikoagulantdosen være stabil i minst 4 uker uten dosejustering; TSH innenfor normalområdet (hvis TSH ikke er innenfor normalområdet, bør fritt trijodtyronin (FT3) og fritt tyroksin (FT4) være innenfor normalområdet.); Urinprotein -/+, hvis urinprotein ≥2+, er ytterligere 24-timers urinproteinkvantifiseringstest nødvendig, slik som 24-timers urinproteinkvantifisering <1g kan inkluderes i gruppen; Serumlipase eller amylase ≤1,5 ​​× ULN eller >1,5 × ULN (ingen klinisk eller bildediagnostisk bekreftet pankreatitt); Fridericias QT-intervall (QTc) forlengelse: kvinne ≤ 470 ms, mann ≤ 450 ms ved screening.

9. Evne til å svelge orale medisiner (kapsler og tabletter) uten å tygge, knuse, knuse, åpne eller på annen måte endre produktformuleringen;
10. Toksisiteter ved tidligere behandling (unntatt alopecia) bør løses til Grad ≤ 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v 5.0;
11. Kvinner i reproduktiv alder, og menn hvis partnere er kvinner i reproduktiv alder, er pålagt å bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode (som en intrauterin enhet (IUD), p-piller eller kondomer) under og i 90 dager etter studieperioden; Serum-HCG-testen av kvinnelige pasienter i fertil alder må være negativ innen 7 dager før studieregistrering. Og må være ikke-ammingsperiode;
12. For fase Ib-pasienter må følgende krav oppfylles:

Kohort A: Pasienter med tilbakevendende eller avansert endometriekreft må oppfylle følgende kriterier:

• Har utviklet seg på eller etter platina dublettbehandling eller intoleranse mot standardbehandling
• Har mottatt ≤ 2 tidligere linjer med systemisk behandling for tilbakevendende eller avansert sykdom. Pasienter kan ha mottatt opptil 1 ekstra linje med kjemoterapi hvis gitt i neoadjuvant eller adjuvant behandling, som kan være samtidig eller etterfulgt av kjemoterapi).

Merk: Det er ingen restriksjoner angående tidligere hormonbehandling.

Kohort B: HRRm HER2-negative brystkreftpasienter med metastatisk eller lokalt avansert sykdom, som er uopererbar, må oppfylle følgende kriterier:

• For tilbakefall eller avansert sykdom følger progresjon systemisk behandling på 0 til 3 linjer; Hormonreseptorpositiv (HR+) sykdom progredierte etter ≥1 endokrin behandling (adjuvant eller metastatisk), eller ikke egnet, tidligere CDK 4/6i er tillatt
• Pasienter må ha dokumentert bevis på en kjent skadelig eller mistenkt skadelig kimlinje orsomatisk HRR-genmutasjon
• Hvis pasienter har fått platinabehandling, bør det være:

I avansert setting: ingen tegn på objektiv sykdomsprogresjon mens du får platina I (neo-)adjuvant setting: sykdomsfritt intervall på ≥6 måneder etter siste dose

Kohort C: Pasienter med småcellet lungekreft (SCLC) må oppfylle følgende kriterier:

• Omfattende småcellet lungekreft (i henhold til American Veterans Lung Cancer Association VALG-stadiet) med progresjon på eller intoleranse overfor standardbehandling

Kohort D: Pasienter med tilbakevendende eller avansert stadium III B-C eller IV (AJCC versjon 8) NSCLC må oppfylle følgende kriterier:

• Ingen kjente EGFR-sensibiliserende mutasjoner og ALK-fusjon, testing er ikke obligatorisk for pasienter med plateepitelkreft
• 1)PD-L1 TPS≥1 %, har ikke mottatt noen tidligere systemisk antitumorterapi.Tidligere bruk av neoadjuvant og/eller adjuvant antitumorterapi er tillatt forutsatt at tiden mellom slutten av den (nye) adjuvante behandlingen og begynnelsen av tilbakefall /metastase er ≥6 måneder. Eller 2) har progrediert etter minst 1 tidligere systemisk terapi for tilbakevendende eller avansert sykdom eller intoleranse mot standardbehandling, førstelinjebruk av PD-1/PD-L1-hemmere (enten monoterapi eller kombinasjonskjemoterapi) er tillatt, men de som har tidligere mottatte PARP-hemmere kan ikke inkluderes.

Kohort E: Andre tumortyper som kan bære reparasjonsdefekter for DNA-skader som er følsomme for PARP-hemmere eller gjerne reagerer på PD-L1/PD-1-hemmere, inkludert, men ikke begrenset til, avansert eller metastatisk nasofaryngealt karsinom, tilbakevendende epitelial eggstokkreft , metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft, lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom (muskulær-invasiv blærekreft, urinrørskreft, urinrørs- eller bekkenkreft), og avansert eller metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen.

Ekskluderingskriterier:

1. Større kirurgi (som definert av etterforskeren) innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen og pasienten må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon; Merk: Lokal palliativ behandling (f.eks. lokal kirurgi eller strålebehandling) for isolerte lesjoner er tillatt, hvis det ikke påvirker effektevalueringen;
2. Pasienten har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 4 uker; Merk: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile og ikke har noen symptomer. Asymptomatiske pasienter med hjernemetastaser funnet i screeningsfasen er kvalifisert. Karsinomatøs meningitt utelukker en pasient fra studiedeltakelse uavhengig av klinisk stabilitet.

3. Pasienten har en aktiv autoimmun sykdom eller autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

   Merk: ① Autoimmune sykdommer inkluderer, men er ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, interstitiell pneumoni, uveitt, enteritt, hepatitt, hypofysitt, nefritt, hypertyreose eller multippel sklerose; ② pasienter med vitiligo eller i barndommen astma har fullstendig remisjon, voksne pasienter uten intervensjon kan innlemmes i; ③ i kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), astma trenger kontinuerlig bruk av bronkiektasi, inhalerte kortikosteroider, eller lokal injeksjon av kortikosteroider kan inn i gruppen av pasienter.

4. Tidligere malignitet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet (f.eks. hudkreft i basal eller plateepitel, eller karsinom in situ i livmorhalsen, bryst);
5. Pasienten anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom. Spesifikke eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg, diastolisk blodtrykk >100 mmHg); nylig (innen 90 dager) NYHA≥3 hjertesvikt, ustabil angina, ustabil arytmi, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep), dyp venetrombose og lungeemboli; LVEF<50%;; superior vena cava syndrom; eller psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien (inkludert innhenting av informert samtykke);
6. Alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner (inkludert tuberkuloseinfeksjon, osv.) som krever systemisk antibakteriell, antifungal eller antiviral terapi innen 14 dager før første dose av studiemedikamenter; Pasienter med aktiv tuberkulose (TB) som får anti-TB-behandling eller har mottatt anti-TB-behandling innen 1 år før screening;
7. Pasienter som har en historie med eller er i ferd med å utvikle pneumonitt som krever steroidbehandling, inkludert, men ikke begrenset til, interstitiell lungebetennelse, strålingslungebetennelse, lungefibrose eller maskinindusert lungebetennelse;
8. Tidligere benmargsallogen transplantasjon eller solid organtransplantasjon;
9. Pasienten har en kjent historie med MDS/AML eller et cytogenetisk testresultat før behandling med risiko for diagnose MDS/AML;
10. Pasienter som hadde tidligere behandling av en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 (SCLC og NSCLC-kohorter ble ekskludert) eller tidligere behandling med en PARPi；
11. Pasienten deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen;
12. Tidligere kjemoterapi eller annen systemisk kreftbehandling (f.eks. målrettet terapi) innen 4 uker før start av studiebehandling; 6 uker for nitrosourea eller mitomycin. Hormonbehandling for kreftbehandling er tillatt inntil 7 dager før studiebehandling. Enhver urtemedisin som brukes til å kontrollere kreft innen 14 dager etter den første studiebehandlingen;
13. Krav til systemisk behandling med kortikosteroider eller andre immundempende medisiner innen 2 uker etter administrering av studiemedisin. Intranasale, inhalerte, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon), eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser (prednison ≤10 mg/dag eller tilsvarende), eller steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. kontrastmiddel). allergi) er tillatt;
14. Samtidig bruk av kjente sterke cytokrom CYP3A4-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av senaparib er 2 uker;
15. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt). Den nødvendige utvaskingsperioden før start med senaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler;
16. Bruk av levende svekkede vaksiner innen 30 dager etter oppstart av studieterapi; Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP;

17. Pasienter kjent for å ha aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C) eller humales immunsviktvirus (HIV) positive:

    • Hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positivt og hepatitt B overflateantigen (HBsAg) negativt under screeningsperioden kan delta i denne studien; Før innrullering må slike pasienter testes for HBV-DNA, hvis HBV-DNA er mindre enn den nedre deteksjonsgrensen før innrullering;
    • Forsøkspersoner som er HBsAg-positive og hvis HBV-DNA er under testterskelen, kan registreres, vurderes av risikoutforskeren og behandles med anti-HBV-terapi for å unngå viral aktivering gjennom hele studien, om nødvendig;
    • Pasienter med positive antistoffer mot hepatitt C-virus (HCV) kan bare registreres hvis HCV RNA-testresultatene er negative
18. Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor senaparib eller toripalimab komponenter eller hjelpestoffer;
19. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.