JS001+IMP4297 em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e pode entender e cumprir os requisitos do estudo;
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino, idade ≥ 18 anos;
3. Pacientes com tumores sólidos avançados (metastáticos e/ou irressecáveis) confirmados histológica ou citologicamente que são incuráveis ​​e progrediram durante ou após a terapia padrão ou para os quais o tratamento não está disponível ou não é tolerado;
4. Os pacientes podem fornecer tecidos tumorais frescos ou de arquivo (bloco FFPE ou lâminas não coradas). Na ausência de tecidos tumorais de arquivo, recomenda-se uma biópsia recente de uma lesão tumoral no início do estudo;
5. O paciente deve ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido por RECIST v1.1;
6. Status de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;
7. Expectativa de vida ≥12 semanas;

8. Função de órgão vital, definida como:

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L, hemoglobina ≥ 100 g/L. creatinina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina calculada ≥ 51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 × LSN； Aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 × LSN,ALP≤2,5 VEZES LSN (≤5 vezes LSN se houver metástase óssea do tumor); Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 LSN; Os pacientes com síndrome de Gilbert devem comunicar ao médico legista patrocinador se podem ser incluídos no grupo; Albumina sérica ≥ 30 g/L； Razão padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5X LSN e tempo de trombina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5x LSN em pacientes que não receberam terapia anticoagulante; Para aqueles recebendo terapia anticoagulante (por exemplo, heparina de baixo peso molecular ou varfarina), a dose do anticoagulante deve ser estável por pelo menos 4 semanas sem ajuste de dose; TSH dentro da faixa normal (se o TSH não estiver dentro da faixa normal, a triiodotironina livre (FT3) e a tiroxina livre (FT4) devem estar dentro da faixa normal); Proteína urinária -/+, se proteína urinária ≥2+, teste adicional de quantificação de proteína na urina de 24 horas é necessário, como quantificação de proteína na urina de 24 horas <1g pode ser incluído no grupo; Lipase ou amilase sérica ≤1,5 ​​× LSN ou >1,5 × LSN (sem pancreatite clínica ou por imagem confirmada); Prolongamento do intervalo QT (QTc) de Fridericia: feminino≤ 470 ms, masculino≤ 450 ms na triagem.

9. Capacidade de engolir medicamentos orais (cápsulas e comprimidos) sem mastigar, quebrar, amassar, abrir ou alterar a formulação do produto;
10. As toxicidades da terapia anterior (exceto alopecia) devem ser resolvidas para Grau ≤ 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v 5.0;
11. Mulheres em idade reprodutiva e homens cujas parceiras são mulheres em idade reprodutiva devem usar um método contraceptivo medicamente aprovado (como um dispositivo intrauterino (DIU), pílulas anticoncepcionais ou preservativos) durante e por 90 dias após o período do estudo; O teste de HCG sérico de pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva deve ser negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo. E deve ser período de não lactação;
12. Para pacientes da Fase Ib, os seguintes requisitos devem ser atendidos:

Coorte A: Pacientes com câncer de endométrio recorrente ou avançado devem atender aos seguintes critérios:

• Tiveram progressão durante ou após a terapia dupla de platina ou intolerância à terapia padrão
• Recebeu ≤ 2 linhas anteriores de terapias sistêmicas para doença recorrente ou avançada. Os pacientes podem ter recebido até 1 linha adicional de quimioterapia se administrada no cenário de tratamento neoadjuvante ou adjuvante, que pode ser concomitante ou seguido de quimiorradiação).

Nota: Não há restrição quanto à terapia hormonal prévia.

Coorte B: Pacientes com câncer de mama HRRm HER2-negativo com doença metastática ou localmente avançada, irressecável, devem atender aos seguintes critérios:

• Para doença recidivante ou avançada, a progressão segue o tratamento sistêmico de 0 a 3 linhas; Doença de receptor hormonal positivo (HR+) progrediu em ≥1 terapia endócrina (adjuvante ou metastática), ou não é adequada, CDK 4/6i anterior é permitido
• Os pacientes devem ter evidências documentadas de uma linhagem germinativa deletéria conhecida ou suspeita de mutações do gene HRR somática ou deletéria
• Se os pacientes receberam terapia de platina, deve haver:

Em situação avançada: nenhuma evidência de progressão objetiva da doença durante o tratamento com platina Em situação (neo)adjuvante: intervalo livre de doença de ≥6 meses após a última dose

Coorte C: Pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) devem atender aos seguintes critérios:

• Câncer de pulmão de pequenas células extenso (de acordo com o estágio VALG da American Veterans Lung Cancer Association) com progressão ou intolerância à terapia padrão

Coorte D: Pacientes com NSCLC recorrente ou avançado estágio III B-C ou IV (AJCC versão 8) devem atender aos seguintes critérios:

• Sem mutações sensibilizadoras de EGFR conhecidas e fusão ALK, o teste não é obrigatório para pacientes com câncer de células escamosas
• 1)PD-L1 TPS≥1%, não recebeu nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior. O uso prévio de terapia antitumoral neoadjuvante e/ou adjuvante é permitido, desde que o tempo entre o final da (nova) terapia adjuvante e o início da recorrência /metástase é ≥6 meses. Ou 2) progrediram após pelo menos 1 terapia sistêmica anterior para doença recorrente ou avançada ou intolerância ao tratamento padrão, o uso de primeira linha de inibidores de PD-1/PD-L1 (monoterapia ou quimioterapia combinada) é permitido, mas aqueles que têm inibidores de PARP recebidos anteriormente não podem ser incluídos.

Coorte E: Outros tipos de tumor que podem conter defeitos de reparo de danos no DNA que são sensíveis a inibidores de PARP ou provavelmente respondem a inibidores de PD-L1/PD-1, incluindo, entre outros, carcinoma nasofaríngeo avançado ou metastático, câncer de ovário epitelial recorrente , câncer de próstata metastático resistente à castração, carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (câncer de bexiga músculo-invasivo, câncer ureteral, câncer uretral ou pélvico) e adenocarcinoma pancreático avançado ou metastático.

Critério de exclusão:

1. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e o paciente deve ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte; Nota: Tratamento paliativo local (ex. cirurgia local ou radioterapia) para lesões isoladas é permitida, desde que não afete a avaliação da eficácia;
2. O paciente tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 4 semanas; Nota: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​e sem sintomas.Pacientes assintomáticos com metástases cerebrais encontradas na fase de triagem são elegíveis.Meningite carcinomatosa impede um paciente de participar do estudo, independentemente da estabilidade clínica.

3. O paciente tem uma doença autoimune ativa ou doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

   Nota: ① As doenças autoimunes incluem, entre outras, lúpus eritematoso sistêmico, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, nefrite, hipertireoidismo ou esclerose múltipla; ② pacientes com vitiligo ou na asma infantil tem remissão completa, pacientes adultos sem qualquer intervenção podem ser incorporados; ③ na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a asma precisa de uso contínuo de bronquiectasia, corticosteróides inalados ou injeção local de corticosteróides pode no grupo de pacientes.

4. Malignidade anterior nos últimos 5 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados (por exemplo, câncer de pele de células basais ou escamosas ou carcinoma in situ do colo do útero, mama);
5. O paciente é considerado de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg, pressão arterial diastólica >100 mmHg); insuficiência cardíaca recente (dentro de 90 dias) NYHA≥3, angina instável, arritmia instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda e embolia pulmonar; FEVE<50%;; síndrome da veia cava superior; ou quaisquer transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo (incluindo a obtenção de consentimento informado);
6. Infecções crônicas ou ativas graves (incluindo infecção por tuberculose, etc.) que requerem terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo; Pacientes com tuberculose ativa (TB) que estão recebendo tratamento anti-TB ou receberam tratamento anti-TB dentro de 1 ano antes da triagem;
7. Pacientes com histórico ou que estão desenvolvendo pneumonia que requer tratamento com esteroides, incluindo, entre outros, pneumonia intersticial, pneumonia por radiação, fibrose pulmonar ou pneumonia induzida por máquina;
8. Transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio;
9. O paciente tem qualquer história conhecida de MDS/AML ou um resultado de teste citogenético pré-tratamento em risco de diagnóstico de MDS/AML;
10. Pacientes que tiveram terapia anterior de anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 (as coortes SCLC e NSCLC foram excluídas) ou tratamento anterior com um PARPi;
11. O paciente está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento;
12. Quimioterapia prévia ou outra terapia anticancerígena sistêmica (por exemplo, terapia direcionada) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina. A terapia hormonal para o tratamento do câncer é permitida até 7 dias antes do tratamento do estudo. Qualquer medicamento fitoterápico usado para controlar o câncer dentro de 14 dias após o primeiro tratamento do estudo;
13. Necessidade de tratamento sistêmico com corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 2 semanas após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular) ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas (prednisona ≤ 10 mg/dia ou equivalente) ou esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, agente de contraste alergia) são permitidos;
14. Uso concomitante de inibidores potentes do citocromo CYP3A4 conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). O período de washout necessário antes de iniciar o senaparibe é de 2 semanas;
15. Uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4 conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João). O período de washout necessário antes de iniciar o senaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes;
16. Uso de vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias após o início da terapia do estudo; Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP；

17. Pacientes com hepatite ativa (ou seja, hepatite B ou C) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos:

    • Anticorpo central da hepatite B (HBcAb) positivo e antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo durante o período de triagem podem participar deste estudo; Antes da inscrição, esses pacientes devem ser testados para HBV DNA, cujo HBV DNA é inferior ao limite inferior de detecção antes da inscrição;
    • Indivíduos que são HBsAg positivos e cujo DNA do HBV está abaixo do limite do teste podem ser incluídos, avaliados pelo investigador em risco e tratados com terapia anti-HBV para evitar a ativação viral ao longo do estudo, se necessário;
    • Pacientes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) só podem ser inscritos se os resultados do teste de RNA do HCV forem negativos
18. O paciente tem hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes de senaparibe ou toripalimabe;
19. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.