JS001+IMP4297 in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto e in grado di comprendere e rispettare i requisiti dello studio;
2. Pazienti maschi o femmine, età ≥ 18 anni;
3. Pazienti con tumori solidi avanzati (metastatici e/o non resecabili) confermati istologicamente o citologicamente che sono incurabili e sono progrediti durante o dopo la terapia standard o per i quali il trattamento non è disponibile o non è tollerato;
4. I pazienti sono in grado di fornire tessuti tumorali freschi o archiviati (blocco FFPE o vetrini non colorati). In assenza di tessuti tumorali archiviati, si raccomanda una nuova biopsia di una lesione tumorale al basale;
5. Il paziente deve avere almeno una lesione misurabile come definito da RECIST v1.1;
6. Stato Performalesce dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;
7. Aspettativa di vita ≥12 settimane;

8. Funzione degli organi vitali, definita come:

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, piastrine ≥ 100 × 109/L, emoglobina ≥ 100 g/L.（I pazienti non devono aver richiesto trasfusioni di sangue o supporto del fattore di crescita ≤14 giorni prima della raccolta del campione）； Siero creatinina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 51 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per i pazienti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN； Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 × ULN, ALP ≤ 2,5 TEMPI ULN (≤5 volte ULN se sono presenti metastasi ossee tumorali); Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 ULN; I pazienti con sindrome di Gilbert devono comunicare al medico legale sponsor se possono essere arruolati nel gruppo; Albumina sierica ≥ 30 g/L； Rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte l'ULN e tempo di trombina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte l'ULN in pazienti che non hanno ricevuto terapia anticoagulante; Per coloro che ricevono terapia anticoagulante (ad es. eparina a basso peso molecolare o warfarin), la dose di anticoagulante deve essere stabile per almeno 4 settimane senza aggiustamento della dose; TSH all'interno dell'intervallo normale (se il TSH non rientra nell'intervallo normale, la triiodotironina libera (FT3) e la tiroxina libera (FT4) dovrebbero rientrare nell'intervallo normale); Proteina urinaria -/+, se la proteina urinaria ≥2+, è richiesto un ulteriore test di quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore, come la quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore <1g può essere inclusa nel gruppo; Lipasi o amilasi sierica ≤1,5 ​​× ULN o >1,5 × ULN (nessuna pancreatite confermata clinicamente o mediante imaging); Prolungamento dell'intervallo QT di Fridericia (QTc): femmine ≤ 470 ms, maschi ≤ 450 ms allo screening.

9. Capacità di deglutire farmaci orali (capsule e compresse) senza masticare, rompere, schiacciare, aprire o alterare in altro modo la formulazione del prodotto;
10. Le tossicità della terapia precedente (eccetto l'alopecia) devono essere risolte a Grado ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v 5.0;
11. Le donne in età riproduttiva e i maschi i cui partner sono donne in età riproduttiva devono utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico (come un dispositivo intrauterino (IUD), pillole anticoncezionali o preservativi) durante e per 90 giorni dopo il periodo di studio; Il test sierico dell'HCG delle pazienti di sesso femminile in età fertile deve essere negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. E deve essere un periodo di non allattamento;
12. Per i pazienti in fase Ib, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:

Coorte A: i pazienti con carcinoma endometriale ricorrente o avanzato devono soddisfare i seguenti criteri:

• Sono progrediti durante o dopo la doppietta di platino o intolleranza alla terapia standard
• - Hanno ricevuto ≤ 2 linee precedenti di terapie sistemiche per malattia ricorrente o avanzata. I pazienti possono aver ricevuto fino a 1 linea aggiuntiva di chemioterapia se somministrata nell'impostazione del trattamento neoadiuvante o adiuvante, che può essere concomitante o seguita dalla chemioradioterapia).

Nota: non vi è alcuna restrizione per quanto riguarda la precedente terapia ormonale.

Coorte B: i pazienti con carcinoma mammario HRRm HER2-negativo con malattia metastatica o localmente avanzata, che non è resecabile, devono soddisfare i seguenti criteri:

• Per la malattia recidivante o avanzata, la progressione segue il trattamento sistemico da 0 a 3 linee; La malattia con recettore ormonale positivo (HR+) è progredita con ≥1 terapia endocrina (adiuvante o metastatica) o non idonea, sono consentiti precedenti CDK 4/6i
• I pazienti devono avere prove documentate di una mutazione del gene HRR orsomatica nota o sospettamente deleteria nella linea germinale
• Se i pazienti hanno ricevuto la terapia a base di platino, dovrebbero esserci:

In setting avanzato: nessuna evidenza di progressione obiettiva della malattia durante il trattamento con platino In setting (neo-)adiuvante: intervallo libero da malattia di ≥6 mesi dopo l'ultima dose

Coorte C: i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) devono soddisfare i seguenti criteri:

• Carcinoma polmonare a piccole cellule esteso (stadio VALG dell'American Veterans Lung Cancer Association) con progressione o intolleranza alla terapia standard

Coorte D: i pazienti con NSCLC ricorrente o avanzato in stadio III B-C o IV (AJCC versione 8) devono soddisfare i seguenti criteri:

• Nessuna mutazione nota di sensibilizzazione all'EGFR e fusione ALK, il test non è obbligatorio per i pazienti con carcinoma a cellule squamose
• 1) TPS PD-L1≥1%, non ha ricevuto alcuna precedente terapia antitumorale sistemica. L'uso precedente di terapia antitumorale neoadiuvante e/o adiuvante è consentito a condizione che il tempo tra la fine della (nuova) terapia adiuvante e l'inizio della recidiva /metastasi è ≥6 mesi. Oppure 2) sono progrediti dopo almeno 1 precedente terapia sistemica per malattia ricorrente o avanzata o intolleranza alla terapia standard, è consentito l'uso di prima linea di inibitori PD-1/PD-L1 (in monoterapia o chemioterapia di combinazione), ma coloro che hanno gli inibitori di PARP precedentemente ricevuti non possono essere inclusi.

Coorte E: altri tipi di tumore che possono presentare difetti di riparazione del danno al DNA che sono sensibili agli inibitori di PARP o probabilmente rispondono agli inibitori PD-L1/PD-1, inclusi, ma non limitati a, carcinoma rinofaringeo avanzato o metastatico, carcinoma ovarico epiteliale ricorrente , carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (carcinoma della vescica muscolo-invasivo, carcinoma ureterale, carcinoma uretrale o pelvico) e adenocarcinoma pancreatico avanzato o metastatico.

Criteri di esclusione:

1. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante; Nota: trattamento palliativo locale (es. chirurgia locale o radioterapia) per lesioni isolate è consentita, se non inficia la valutazione dell'efficacia;
2. Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 4 settimane; Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili e asintomatici. I pazienti asintomatici con metastasi cerebrali riscontrate durante la fase di screening sono ammissibili. La meningite carcinomatosa preclude a un paziente la partecipazione allo studio indipendentemente dalla stabilità clinica.

3. Il paziente ha una malattia autoimmune attiva o una malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

   Nota: ① Le malattie autoimmuni includono ma non sono limitate a lupus eritematoso sistemico, polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, nefrite, ipertiroidismo o sclerosi multipla; ② i pazienti con vitiligine o nell'asma infantile hanno una remissione completa, i pazienti adulti senza alcun intervento possono essere incorporati; ③ nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), l'asma bisogno di uso continuo di bronchiectasie, corticosteroidi per via inalatoria, o l'iniezione locale di corticosteroidi può nel gruppo di pazienti.

4. Precedenti tumori maligni nei 5 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati (p. es., carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o carcinoma in situ della cervice, della mammella);
5. Il paziente è considerato a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna. Esempi specifici includono, ma non sono limitati a, ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >160 mmHg, pressione arteriosa diastolica >100 mmHg); recente (entro 90 giorni) insufficienza cardiaca NYHA≥3, angina instabile, aritmia instabile, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare; LVEF<50%;; sindrome della vena cava superiore; o qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio (incluso l'ottenimento del consenso informato);
6. Infezioni croniche o attive gravi (inclusa infezione da tubercolosi, ecc.) che richiedano una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio; Pazienti con tubercolosi attiva (TB) che stanno ricevendo un trattamento anti-TB o che hanno ricevuto un trattamento anti-TB entro 1 anno prima dello screening;
7. Pazienti che hanno una storia di o stanno attualmente sviluppando polmonite che richiede un trattamento steroideo, inclusa ma non limitata a polmonite interstiziale, polmonite da radiazioni, fibrosi polmonare o polmonite indotta da macchine;
8. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi;
9. Il paziente ha una storia nota di MDS/AML o un risultato del test citogenetico pre-trattamento a rischio per una diagnosi di MDS/AML;
10. Pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 (le coorti SCLC e NSCLC sono state escluse) o un precedente trattamento con un PARPi;
11. Il paziente sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento;
12. Precedente chemioterapia o altra terapia antitumorale sistemica (ad esempio, terapia mirata) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; 6 settimane per nitrosouree o mitomicina. La terapia ormonale per il trattamento del cancro è consentita fino a 7 giorni prima del trattamento in studio. Qualsiasi medicinale a base di erbe usato per controllare il cancro entro 14 giorni dal primo trattamento in studio;
13. Requisito per il trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare), o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche (prednisone≤10 mg/die o suo equivalente), o steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., mezzo di contrasto allergia) sono consentiti;
14. Uso concomitante di potenti inibitori noti del citocromo CYP3A4 (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare senaparib è di 2 settimane;
15. Uso concomitante di potenti induttori noti del CYP3A4 (p. es., fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare senaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti;
16. Utilizzo di vaccini vivi attenuati entro 30 giorni dall'inizio della terapia in studio; Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP;

17. Pazienti noti per avere epatite attiva (cioè epatite B o C) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivi:

    • Anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) positivo e antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo durante il periodo di screening possono partecipare a questo studio; Prima dell'arruolamento, tali pazienti devono essere testati per l'HBV DNA, il cui HBV DNA è inferiore al limite inferiore di rilevamento prima dell'arruolamento;
    • I soggetti che sono HBsAg positivi e il cui DNA dell'HBV è inferiore alla soglia del test possono essere arruolati, valutati dallo sperimentatore a rischio e trattati con terapia anti-HBV per evitare l'attivazione virale durante lo studio, se necessario;
    • I pazienti con anticorpi positivi per il virus dell'epatite C (HCV) possono essere arruolati solo se i risultati del test dell'RNA dell'HCV sono negativi
18. Il paziente ha una nota ipersensibilità ai componenti o agli eccipienti di senaparib o toripalimab;
19. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.