JS001+IMP4297 u pacjentów z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody na piśmie oraz rozumienie i przestrzeganie wymagań badania;
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat;
3. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym (przerzutowym i/lub nieoperacyjnym) guzem litym, który jest nieuleczalny i który rozwinął się w trakcie standardowej terapii lub po jej zakończeniu lub dla którego leczenie jest niedostępne lub nie jest tolerowane;
4. Pacjenci mogą dostarczyć świeże lub archiwalne tkanki guza (blok FFPE lub niebarwione szkiełka). W przypadku braku archiwalnych tkanek nowotworowych zaleca się wykonanie świeżej biopsji zmiany nowotworowej na początku badania;
5. Pacjent musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zdefiniowaną w RECIST v1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status wydajności ≤1;
7. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni;

8. Funkcja ważnych narządów, zdefiniowana jako:

   Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, płytki krwi ≥ 100 × 109/l, hemoglobina ≥ 100 g/l.（Pacjenci nie mogą wymagać transfuzji krwi ani podawania czynnika wzrostu ≤14 dni przed pobraniem próbki）； Surowica kreatynina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny obliczony ≥ 51 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 × GGN; aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być ≤ 5 × GGN, ALP ≤ 2,5 CZASY GGN (≤5 razy GGN, jeśli obecne są przerzuty guza do kości); Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 GGN; Pacjenci z zespołem Gilberta powinni poinformować lekarza orzecznika sponsora, czy mogą zostać włączeni do grupy; albuminy w surowicy ≥ 30 g/l; międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN i czas częściowej trombinowy po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN u pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwzakrzepowego; W przypadku osób otrzymujących leki przeciwzakrzepowe (np. heparynę drobnocząsteczkową lub warfarynę) dawka leku przeciwzakrzepowego powinna być stabilna przez co najmniej 4 tygodnie bez konieczności dostosowania dawki; TSH w normie (jeśli TSH nie mieści się w normie, wolna trójjodotyronina (FT3) i wolna tyroksyna (FT4) powinny być w normie); Białko w moczu -/+, jeśli białko w moczu ≥2+, wymagane jest dodatkowe dobowe oznaczenie ilościowe białka w moczu, np. dobowe oznaczenie ilościowe białka w moczu <1g można zaliczyć do grupy; Lipaza lub amylaza w surowicy ≤1,5 ​​× ULN lub >1,5 × ULN (brak zapalenia trzustki potwierdzonego klinicznie lub obrazowo); Wydłużenie odstępu QT Fridericia (QTc): kobiety ≤ 470 ms, mężczyźni ≤ 450 ms podczas badań przesiewowych.

9. Zdolność do połykania leków doustnych (kapsułek i tabletek) bez żucia, łamania, kruszenia, otwierania lub innej zmiany składu produktu;
10. Toksyczność wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia) powinna zostać zmniejszona do stopnia ≤ 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v 5.0;
11. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować medycznie zatwierdzoną metodę antykoncepcji (taką jak wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), pigułki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) podczas i przez 90 dni po okresie badania; Test HCG w surowicy pacjentek w wieku rozrodczym musi być ujemny w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania. I musi to być okres poza laktacją;
12. W przypadku pacjentów fazy Ib muszą być spełnione następujące wymagania:

Kohorta A: Pacjentki z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium muszą spełniać następujące kryteria:

• Postęp w trakcie lub po terapii dubletem platyny lub nietolerancja standardowej terapii
• Otrzymali ≤ 2 wcześniejsze linie terapii ogólnoustrojowych z powodu nawracającej lub zaawansowanej choroby. Pacjenci mogli otrzymać do 1 dodatkowej linii chemioterapii, jeśli byli poddawani leczeniu neoadiuwantowemu lub adjuwantowemu, które może być stosowane jednocześnie z chemioradioterapią lub po niej).

Uwaga: Nie ma ograniczeń dotyczących wcześniejszej terapii hormonalnej.

Kohorta B: Pacjenci z HRRm HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowaną chorobą, która nie podlega resekcji, muszą spełniać następujące kryteria:

• W przypadku choroby nawrotowej lub zaawansowanej progresja następuje po leczeniu ogólnoustrojowym 0 do 3 linii; Choroba z obecnością receptorów hormonalnych (HR+) uległa progresji po ≥1 terapii hormonalnej (adjuwantowej lub z przerzutami) lub nieodpowiednia, dozwolona jest wcześniejsza CDK 4/6i
• Pacjenci muszą mieć udokumentowane dowody na występowanie znanych lub podejrzewanych szkodliwych mutacji genu HRR w linii zarodkowej lub somatycznych
• Jeśli pacjenci otrzymywali terapię platyną, powinno być:

W leczeniu zaawansowanym: brak dowodów na obiektywną progresję choroby podczas przyjmowania platyny W leczeniu (neo-)adiuwantowym: okres wolny od choroby ≥6 miesięcy po ostatniej dawce

Kohorta C: Pacjenci z drobnokomórkowym rakiem płuc (SCLC) muszą spełniać następujące kryteria:

• Rozległy drobnokomórkowy rak płuca (według stopnia zaawansowania VALG American Veterans Lung Cancer Association) z progresją lub nietolerancją standardowej terapii

Kohorta D: Pacjenci z nawracającym lub zaawansowanym NSCLC w stadium III B-C lub IV (AJCC wersja 8) muszą spełniać następujące kryteria:

• Brak znanych mutacji uwrażliwiających na EGFR i fuzji ALK, badanie nie jest obowiązkowe u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym
• 1) PD-L1 TPS ≥1%, nie otrzymał wcześniej żadnej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej. Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie neoadjuwantowej i/lub adiuwantowej terapii przeciwnowotworowej pod warunkiem, że czas między zakończeniem (nowej) terapii adiuwantowej a początkiem nawrotu /przerzut wynosi ≥6 miesięcy. Lub 2) po co najmniej 1 wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej z powodu nawrotu lub zaawansowanej choroby lub nietolerancji standardowego leczenia nastąpiła progresja choroby, dozwolone jest stosowanie inhibitorów PD-1/PD-L1 w pierwszej linii (w monoterapii lub chemioterapii skojarzonej), ale ci, którzy nie można uwzględnić wcześniej otrzymanych inhibitorów PARP.

Kohorta E: Inne rodzaje nowotworów, które mogą przenosić defekty naprawy uszkodzeń DNA, które są wrażliwe na inhibitory PARP lub prawdopodobnie reagują na inhibitory PD-L1/PD-1, w tym między innymi zaawansowany lub przerzutowy rak nosogardła, nawracający nabłonkowy rak jajnika , przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak urotelialny (rak pęcherza moczowego naciekający mięśnie, rak moczowodu, rak cewki moczowej lub miednicy) oraz zaawansowany lub przerzutowy gruczolakorak trzustki.

Kryteria wyłączenia:

1. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjent musi ustąpić po wszelkich skutkach poważnego zabiegu chirurgicznego; Uwaga: Miejscowe leczenie paliatywne (np. chirurgia miejscowa lub radioterapia) w przypadku pojedynczych zmian jest dozwolona, ​​jeśli nie ma to wpływu na ocenę skuteczności;
2. U pacjenta stwierdzono czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, o ile nie uznano, że otrzymali definitywne leczenie z tego powodu i potwierdzono klinicznie stabilną chorobę przez 4 tygodnie; Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny i nie mają żadnych objawów. Kwalifikują się bezobjawowi pacjenci z przerzutami do mózgu stwierdzonymi w fazie przesiewowej. Rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wyklucza pacjenta z udziału w badaniu, niezależnie od stabilności klinicznej.

3. Pacjent ma czynną chorobę autoimmunologiczną lub chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

   Uwaga: ① Choroby autoimmunologiczne obejmują między innymi toczeń rumieniowaty układowy, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy lub stwardnienie rozsiane; ② pacjenci z bielactwem lub astmą dziecięcą mają całkowitą remisję, dorośli pacjenci bez żadnej interwencji mogą zostać włączeni; ③ w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), astma wymaga ciągłego stosowania rozstrzeni oskrzeli, wziewnych kortykosteroidów lub miejscowego wstrzyknięcia kortykosteroidów do grupy pacjentów.

4. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które najwyraźniej zostały wyleczone (np. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy, piersi);
5. Pacjent jest uważany za małego ryzyka medycznego z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej. Konkretne przykłady obejmują, ale nie wyłącznie, niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg); niedawno przebyta (w ciągu ostatnich 90 dni) niewydolność serca NYHA≥3, niestabilna dusznica bolesna, niestabilna arytmia, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; LVEF<50%;; zespół żyły głównej górnej; lub jakiekolwiek zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania (w tym uzyskaniem świadomej zgody);
6. Ciężkie przewlekłe lub aktywne infekcje (w tym zakażenie gruźlicą itp.) wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków; Pacjenci z czynną gruźlicą (TB), którzy otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym;
7. Pacjenci, u których w przeszłości lub obecnie rozwija się zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami, w tym między innymi śródmiąższowe zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zapalenie płuc wywołane maszynowo;
8. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego;
9. Pacjent ma jakąkolwiek znaną historię MDS/AML lub wyniki badań cytogenetycznych przed leczeniem są obarczone ryzykiem rozpoznania MDS/AML;
10. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 (wykluczono kohorty SCLC i NSCLC) lub wcześniej leczeni PARPi;
11. Pacjent obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu środka badanego i otrzymał badaną terapię w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia;
12. wcześniejsza chemioterapia lub inna ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (np. terapia celowana) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; 6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny. Terapia hormonalna w leczeniu raka jest dozwolona do 7 dni przed badanym leczeniem. Jakiekolwiek leki ziołowe stosowane do kontrolowania raka w ciągu 14 dni od pierwszego badanego leku;
13. Konieczność ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni od podania badanego leku. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe) lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych (prednizon ≤10 mg/dobę lub jego odpowiednik) lub steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. środek kontrastowy alergia) są dozwolone;
14. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir). Wymagany okres wymywania przed rozpoczęciem leczenia senaparybem wynosi 2 tygodnie;
15. Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A4 (np. fenobarbitalu, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny i ziela dziurawca). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia senaparybem wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków;
16. Stosowanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 30 dni od rozpoczęcia badanej terapii; Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP;

17. Pacjenci z czynnym zapaleniem wątroby (tzn. zapaleniem wątroby typu B lub C) lub wirusem niedoboru odporności (HIV) z dodatnim wynikiem:

    • W badaniu mogą uczestniczyć osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i ujemnym na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) w okresie przesiewowym; Przed włączeniem tacy pacjenci muszą zostać przebadani na obecność DNA HBV, u których DNA HBV jest mniejsze niż dolna granica wykrywalności przed włączeniem;
    • Osoby, które są HBsAg dodatnie i których DNA HBV jest poniżej progu testu, mogą zostać włączone, ocenione przez badacza pod kątem ryzyka i poddane terapii anty-HBV, aby uniknąć aktywacji wirusa w trakcie badania, jeśli to konieczne;
    • Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) mogą być zapisani tylko wtedy, gdy wyniki testu HCV RNA są ujemne
18. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na senaparyb lub toripalimab, składniki lub substancje pomocnicze;
19. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.