JS001+IMP4297 hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

1. Kan give skriftligt informeret samtykke og kan forstå og overholde kravene til undersøgelsen;
2. Mandlige eller kvindelige patienter, alder ≥ 18 år;
3. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne (metastatiske og/eller ikke-operable) solide tumorer, der er uhelbredelige og har udviklet sig under eller efter standardbehandling, eller for hvilke behandling ikke er tilgængelig eller ikke tolereres;
4. Patienterne er i stand til at levere friske eller arkiverede tumorvæv (FFPE-blok eller ufarvede objektglas). I fravær af arkivtumorvæv anbefales en frisk biopsi af en tumorlæsion ved baseline;
5. Patienten skal have mindst én målbar læsion som defineret i RECIST v1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performalesce-status ≤1;
7. Forventet levetid ≥12 uger;

8. Vital organfunktion, defineret som:

   Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, blodplader ≥ 100 × 109/L, hæmoglobin ≥ 100 g/L. (Patienter må ikke have krævet en blodtransfusion eller vækstfaktorstøtte ≤14 dage før prøvetagningsserum）； kreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), eller beregnet kreatininclearance ≥ 51 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligning for patienter med kreatininniveauer > 1,5 × ULN； Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT2). ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5× ULN,ALP≤2,5 TIMES ULN (≤5 gange ULN, hvis tumorknoglemetastase er til stede); Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN; Patienter med Gilbert syndrom bør kommunikere med sponsorlægen, om de kan tilmeldes gruppen; Serumalbumin ≥ 30 g/L； International standardiseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5X ULN og aktiveret partiel thrombintid (aPTT) ≤ 1,5x ULN hos patienter, der ikke modtog antikoagulantbehandling; For dem, der modtager antikoagulantbehandling (f.eks. lavmolekylær heparin eller warfarin), bør antikoagulantdosis være stabil i mindst 4 uger uden dosisjustering; TSH inden for det normale område (hvis TSH ikke er inden for det normale område, bør frit triiodothyronin (FT3) og frit thyroxin (FT4) være inden for det normale område.); Urinprotein -/+, hvis urinprotein ≥2+, kræves yderligere 24-timers urinproteinkvantificeringstest, såsom 24-timers urinproteinkvantificering <1g kan inkluderes i gruppen; Serumlipase eller amylase ≤1,5 ​​× ULN eller >1,5 × ULN (ingen klinisk eller billeddannende bekræftet pancreatitis); Fridericias QT-interval (QTc) forlængelse: kvinde ≤ 470 ms, mand ≤ 450 ms ved screening.

9. Evne til at sluge oral medicin (kapsler og tabletter) uden at tygge, knække, knuse, åbne eller på anden måde ændre produktformuleringen;
10. Toksiciteter ved tidligere behandling (undtagen alopeci) bør opløses til Grad ≤ 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v 5.0;
11. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode (såsom en intrauterin enhed (IUD), p-piller eller kondomer) under og i 90 dage efter undersøgelsesperioden; Serum-HCG-testen af ​​kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være negativ inden for 7 dage før studieindskrivning. Og skal være uden ammeperiode;
12. For fase Ib-patienter skal følgende krav være opfyldt:

Kohorte A: Patienter med tilbagevendende eller fremskreden endometriecancer skal opfylde følgende kriterier:

• Har udviklet sig på eller efter platin dubletbehandling eller intolerance over for standardbehandling
• Har modtaget ≤ 2 tidligere linjer med systemisk behandling for tilbagevendende eller fremskreden sygdom. Patienter kan have modtaget op til 1 ekstra linje af kemoterapi, hvis det er givet i neoadjuverende eller adjuverende behandlingsindstillinger, som kan være samtidig eller efterfulgt af kemoradiation).

Bemærk: Der er ingen begrænsning med hensyn til tidligere hormonbehandling.

Kohorte B: HRRm HER2-negative brystkræftpatienter med metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, som er uoperabel, skal opfylde følgende kriterier:

• For recidiverende eller fremskreden sygdom følger progression systemisk behandling på 0 til 3 linjer; Hormonreceptorpositiv (HR+) sygdom udviklet sig efter ≥1 endokrin behandling (adjuverende eller metastatisk), eller ikke egnet, tidligere CDK 4/6i er tilladt
• Patienter skal have dokumenteret bevis for en kendt skadelig eller formodet skadelig kimlinje orsomatisk HRR-genmutation
• Hvis patienter har modtaget platinbehandling, bør der være:

I avanceret tilstand: ingen tegn på objektiv sygdomsprogression under behandling med platin I (neo-)adjuverende indstillinger: sygdomsfrit interval på ≥6 måneder efter sidste dosis

Kohorte C: Patienter med småcellet lungekræft (SCLC) skal opfylde følgende kriterier:

• Omfattende småcellet lungekræft (ifølge American Veterans Lung Cancer Association VALG-stadiet) med progression på eller intolerance over for standardbehandling

Kohorte D: Patienter med tilbagevendende eller fremskreden stadium III B-C eller IV (AJCC Version 8) NSCLC skal opfylde følgende kriterier:

• Ingen kendte EGFR-sensibiliserende mutationer og ALK-fusion, test er ikke obligatorisk for patienter med pladecellekræft
• 1)PD-L1 TPS≥1%, har ikke modtaget nogen tidligere systemisk antitumorbehandling.Forudgående brug af neoadjuverende og/eller adjuverende antitumorterapi er tilladt, forudsat at tiden mellem afslutningen af ​​den (nye) adjuverende behandling og begyndelsen af ​​recidiv /metastase er ≥6 måneder. Eller 2) har udviklet sig efter mindst 1 forudgående systemisk behandling for tilbagevendende eller fremskreden sygdom eller intolerance over for standardbehandling, førstelinjebrug af PD-1/PD-L1-hæmmere (enten monoterapi eller kombinationskemoterapi) er tilladt, men de, der har tidligere modtagne PARP-hæmmere kan ikke inkluderes.

Kohorte E: Andre tumortyper, der kan bære DNA-skade reparationsdefekter, der er følsomme over for PARP-hæmmere eller sandsynligvis reagerer på PD-L1/PD-1-hæmmere, inklusive, men ikke begrænset til, avanceret eller metastatisk nasopharyngeal carcinom, tilbagevendende epitelial ovariecancer , metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom (muskulær-invasiv blærecancer, ureteral cancer, urethral eller bækkencancer) og fremskreden eller metastatisk pancreas adenocarcinom.

Ekskluderingskriterier:

1. Større operation (som defineret af investigator) inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og patienten skal være restitueret efter eventuelle virkninger af enhver større operation; Bemærk: Lokal palliativ behandling (f. lokal kirurgi eller strålebehandling) for isolerede læsioner er tilladt, hvis det ikke påvirker effektivitetsevalueringen;
2. Patienten har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 4 uger; Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile og ingen symptomer. Asymptomatiske patienter med hjernemetastaser fundet i screeningsfasen er kvalificerede. Karcinomatøs meningitis udelukker en patient fra at deltage i undersøgelsen uanset klinisk stabilitet.

3. Patienten har en aktiv autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

   Bemærk: ① Autoimmune sygdomme omfatter, men er ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, nefritis, hyperthyroidisme eller multipel sklerose; ② patienter med vitiligo eller i barndommen astma har fuldstændig remission, voksne patienter uden nogen intervention kan indarbejdes i; ③ i kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), astma behov for kontinuerlig brug af bronchiectasis, inhalerede kortikosteroider, eller lokal injektion af kortikosteroider kan i gruppen af ​​patienter.

4. Tidligere malignitet inden for de foregående 5 år med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt (f.eks. basal- eller pladecellehudkræft, eller carcinom in situ i livmoderhalsen, bryst);
5. Patienten betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom. Specifikke eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg, diastolisk blodtryk >100 mmHg); nylig (inden for 90 dage) NYHA≥3 hjertesvigt, ustabil angina, ustabil arytmi, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmisk anfald), dyb venetrombose og lungeemboli; LVEF <50%;; superior vena cava syndrom; eller enhver psykiatrisk eller stofmisbrugsforstyrrelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen (herunder indhentning af informeret samtykke);
6. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner (herunder tuberkuloseinfektion osv.), der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler; Patienter med aktiv tuberkulose (TB), som modtager anti-TB-behandling eller har modtaget anti-TB-behandling inden for 1 år før screening;
7. Patienter, som har en historie med eller i øjeblikket udvikler pneumonitis, der kræver steroidbehandling, herunder, men ikke begrænset til, interstitiel lungebetændelse, strålingspneumoni, lungefibrose eller maskininduceret lungebetændelse;
8. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation;
9. Patienten har en kendt historie med MDS/AML eller et cytogenetisk testresultat før behandling med risiko for en diagnose af MDS/AML;
10. Patienter, der havde tidligere behandling af en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 (SCLC og NSCLC kohorter) blev udelukket) eller tidligere behandling med en PARPi；
11. Patienten deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen;
12. Forudgående kemoterapi eller anden systemisk anticancerterapi (f.eks. målrettet terapi) inden for 4 uger før start af studiebehandling; 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin. Hormonbehandling til cancerbehandling er tilladt indtil 7 dage før studiebehandling. Enhver urtemedicin, der bruges til at kontrollere kræft inden for 14 dage efter den første undersøgelsesbehandling;
13. Krav om systemisk behandling med kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin inden for 2 uger efter administration af studielægemidlet. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion) eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser (prednison ≤10 mg/dag eller tilsvarende), eller steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. kontrastmiddel) allergi) er tilladt;
14. Samtidig brug af kendte stærke cytokrom CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med senaparib er 2 uger;
15. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A4-inducere (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med senaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler;
16. Brug af levende svækkede vacciner inden for 30 dage efter påbegyndelse af studieterapi; Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

17. Patienter, der vides at have aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C) eller humales immundefektvirus (HIV) positive:

    • Hepatitis B kerneantistof (HBcAb) positivt og hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negativt under screeningsperioden kan deltage i denne undersøgelse; Før indskrivning skal sådanne patienter testes for HBV-DNA, hvis HBV-DNA er mindre end den nedre detektionsgrænse før tilmelding;
    • Forsøgspersoner, der er HBsAg-positive, og hvis HBV-DNA er under testtærsklen, kan indskrives, vurderes af investigator i risikogruppen og behandles med anti-HBV-terapi for at undgå viral aktivering gennem hele undersøgelsen, hvis det er nødvendigt;
    • Patienter med positive hepatitis C-virus (HCV) antistoffer kan kun tilmeldes, hvis HCV RNA-testresultaterne er negative
18. Patienten har en kendt overfølsomhed over for senaparib eller toripalimab komponenter eller hjælpestoffer;
19. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.