JS001+IMP4297 у пациентов с запущенным раком

Критерии включения:

1. Способен дать письменное информированное согласие и может понимать и соблюдать требования исследования；
2. Пациенты мужского или женского пола, возраст ≥ 18 лет;
3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными (метастатическими и/или нерезектабельными) солидными опухолями, которые являются неизлечимыми и прогрессировали во время или после стандартной терапии или для которых лечение недоступно или непереносимо;
4. Пациенты могут предоставить свежие или архивные опухолевые ткани (блок FFPE или неокрашенные предметные стекла). При отсутствии архивных опухолевых тканей рекомендуется свежая биопсия опухолевого очага на исходном уровне;
5. У пациента должно быть по крайней мере одно измеримое поражение, как определено в RECIST v1.1;
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности ≤1;
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;

8. Функция жизненно важных органов, определяемая как:

   Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л, тромбоциты ≥ 100 × 109/л, гемоглобин ≥ 100 г/л. (Пациенты не должны нуждаться в переливании крови или поддержке фактора роста ≤14 дней до забора образца)； Сыворотка креатинин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта для пациентов с уровнями креатинина > 1,5 × ВГН； Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5× ВГН, ЩФ ≤2,5 РАЗ ВГН (в 5 раз выше ВГН, если имеются метастазы опухоли в кости); Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5 ВГН; Пациенты с синдромом Жильбера должны сообщить медицинскому эксперту-спонсору, могут ли они быть зачислены в группу; Альбумин сыворотки ≥ 30 г/л； Международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5х ВГН и активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5х ВГН у пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию; Для тех, кто получает антикоагулянтную терапию (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин), доза антикоагулянта должна быть стабильной в течение как минимум 4 недель без коррекции дозы; ТТГ в пределах нормы (если ТТГ не в пределах нормы, свободный трийодтиронин (FT3) и свободный тироксин (FT4) должны быть в пределах нормы.); Белок в моче -/+, если белок в моче ≥2+, требуется дополнительное 24-часовое количественное определение белка в моче, например, в группу может быть включено 24-часовое количественное определение белка в моче <1 г; Липаза или амилаза сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или >1,5 × ВГН (панкреатит не подтвержден клинически или с помощью изображений); Удлинение интервала QT (QTc) Фридериции: у женщин ≤ 470 мс, у мужчин ≤ 450 мс при скрининге.

9. Возможность проглатывать пероральные препараты (капсулы и таблетки), не разжевывая, не разламывая, не раздавливая, не открывая и не изменяя иным образом рецептуру продукта;
10. Токсичность предыдущей терапии (за исключением алопеции) должна быть разрешена до степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0;
11. Женщины репродуктивного возраста и мужчины, партнерами которых являются женщины репродуктивного возраста, должны использовать утвержденный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, внутриматочную спираль (ВМС), противозачаточные таблетки или презервативы) во время и в течение 90 дней после периода исследования; Тест на ХГЧ в сыворотке пациенток детородного возраста должен быть отрицательным в течение 7 дней до включения в исследование. И должен быть вне периода лактации;
12. Для пациентов фазы Ib должны быть выполнены следующие требования:

Когорта A: Пациенты с рецидивирующим или запущенным раком эндометрия должны соответствовать следующим критериям:

• Прогрессирование во время или после терапии дуплетом платины или непереносимость стандартной терапии
• Получили ≤ 2 предыдущих линий системной терапии рецидивирующего или прогрессирующего заболевания. Пациенты могли получить до 1 дополнительной линии химиотерапии, если она проводилась в условиях неоадъювантной или адъювантной терапии, которая может быть одновременной или последующей с химиолучевой терапией).

Примечание. Нет никаких ограничений в отношении предшествующей гормональной терапии.

Когорта B: пациенты с HRRm HER2-отрицательным раком молочной железы с метастатическим или местнораспространенным заболеванием, которое является нерезектабельным, должны соответствовать следующим критериям:

• При рецидиве или поздней стадии заболевания прогрессирование следует за системным лечением от 0 до 3 линий; Заболевание, положительное по гормональным рецепторам (HR+), прогрессирующее на фоне ≥1 эндокринной терапии (адъювантной или метастатической) или не подходящее, допускаются CDK 4/6i
• У пациентов должны быть документально подтвержденные известные или предполагаемые вредные мутации зародышевого или соматического гена HRR.
• Если пациенты получали терапию платиной, должны быть:

В запущенных условиях: нет признаков объективного прогрессирования заболевания на фоне приема платины. В (нео)адъювантных условиях: безрецидивный период ≥6 месяцев после последней дозы

Когорта C: пациенты с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) должны соответствовать следующим критериям:

• Обширный мелкоклеточный рак легкого (стадия VALG, согласно Американской ассоциации ветеранов рака легких) с прогрессированием или непереносимостью стандартной терапии

Когорта D: пациенты с рецидивирующим или продвинутым этапом III B-C или IV (версия 8 AJCC) НМРЛ должны соответствовать следующим критериям:

• Нет известных EGFR-сенсибилизирующих мутаций и слияния ALK, тестирование не является обязательным для пациентов с плоскоклеточным раком.
• 1) PD-L1 TPS ≥1%, не получал предшествующей системной противоопухолевой терапии. Допускается применение неоадъювантной и/или адъювантной противоопухолевой терапии при условии, что время между окончанием (новой) адъювантной терапии и началом рецидива / метастазы ≥ 6 месяцев. Или 2) Прогрессировали, по крайней мере, после 1 предшествующей системной терапии по поводу рецидивирующего или прогрессирующего заболевания или непереносимости стандартной терапии, использование ингибиторов PD-1/PD-L1 первой линии (либо монотерапия, либо комбинированная химиотерапия) разрешено, но те, у кого нельзя включать ранее полученные ингибиторы PARP.

Когорта E: другие типы опухолей, которые могут нести дефекты репарации повреждений ДНК, чувствительные к ингибиторам PARP или, вероятно, реагирующие на ингибиторы PD-L1/PD-1, включая, помимо прочего, прогрессирующую или метастатическую карциному носоглотки, рецидивирующий эпителиальный рак яичников. , метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы, местно-распространенная или метастатическая уротелиальная карцинома (мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, рак мочеточника, уретры или рака таза) и распространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы.

Критерий исключения:

1. Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, и пациент должен оправиться от любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства; Примечание: местное паллиативное лечение (напр. локальная хирургия или лучевая терапия) при изолированных поражениях допускается, если это не влияет на оценку эффективности;
2. У пациента известны активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 4 недель; Примечание. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны и не имеют симптомов. Бессимптомные пациенты с метастазами в головной мозг, обнаруженными на этапе скрининга, имеют право на участие. Карциноматозный менингит исключает участие пациента в исследовании независимо от клинической стабильности.

3. У пациента имеется активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

   Примечание: ① Аутоиммунные заболевания включают, но не ограничиваются системной красной волчанкой, интерстициальной пневмонией, увеитом, энтеритом, гепатитом, гипофизитом, нефритом, гипертиреозом или рассеянным склерозом; ② у пациентов с витилиго или детской астмой полная ремиссия, взрослые пациенты могут быть включены без какого-либо вмешательства; ③ при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астме необходимо постоянное использование бронхоэктазов, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов можно в группу пациентов.

4. Предшествующее злокачественное новообразование в течение предшествующих 5 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены (например, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или карцинома in situ шейки матки, молочной железы);
5. Пациент считается с низким медицинским риском из-за серьезного, неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими, неконтролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.); недавняя (в течение 90 дней) сердечная недостаточность NYHA≥3, нестабильная стенокардия, нестабильная аритмия, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии; ФВ ЛЖ<50%;; синдром верхней полой вены; или любые психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования (включая получение информированного согласия);
6. Тяжелые хронические или активные инфекции (включая инфекцию туберкулеза и т. д.), требующие системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов; Пациенты с активным туберкулезом (ТБ), получающие противотуберкулезное лечение или получавшие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до скрининга;
7. Пациенты, у которых в анамнезе или в настоящее время развивается пневмонит, требующий лечения стероидами, включая, помимо прочего, интерстициальную пневмонию, радиационную пневмонию, легочный фиброз или машинно-индуцированную пневмонию;
8. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов;
9. У пациента есть какой-либо известный анамнез МДС/ОМЛ или результат цитогенетического тестирования до лечения с риском диагноза МДС/ОМЛ;
10. Пациенты, ранее получавшие терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 (когорты SCLC и NSCLC были исключены) или предшествующее лечение PARPi;
11. Пациент в настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию в течение 4 недель после первой дозы лечения;
12. предшествующая химиотерапия или другая системная противораковая терапия (например, таргетная терапия) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; 6 недель для нитромочевины или митомицина. Гормональная терапия для лечения рака разрешена не позднее, чем за 7 дней до начала исследуемого лечения. Любое растительное лекарственное средство, используемое для борьбы с раком в течение 14 дней после первого исследуемого лечения;
13. Необходимость системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 2 недель после введения исследуемого препарата. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция), или системные кортикостероиды в физиологических дозах (преднизолон ≤10 мг/день или его эквивалент), или стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, контрастное вещество). аллергия) разрешены;
14. Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома CYP3A4 (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир). Необходимый период вымывания перед началом приема сенапариба составляет 2 недели;
15. Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A4 (например, фенобарбитала, энзалутамида, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя). Необходимый период вымывания перед началом приема сенапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов;
16. Использование живых аттенуированных вакцин в течение 30 дней после начала исследуемой терапии; Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения；

17. Пациенты, у которых известно о наличии активного гепатита (т. е. гепатита В или С) или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ):

    • В этом исследовании могут участвовать положительные антитела к ядерному гепатиту В (HBcAb) и отрицательный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) в период скрининга; Перед включением такие пациенты должны быть протестированы на ДНК ВГВ, ДНК ВГВ которых ниже нижнего предела обнаружения перед включением в исследование;
    • Субъекты с положительным результатом на HBsAg и ДНК ВГВ у которых ниже порога теста, могут быть включены в исследование, оценены исследователем как группа риска и, при необходимости, пролечены анти-ВГВ-терапией, чтобы избежать активации вируса на протяжении всего исследования;
    • Пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита С (ВГС) могут быть зачислены только в том случае, если результаты теста на РНК ВГС отрицательны.
18. Пациент имеет известную гиперчувствительность к компонентам или вспомогательным веществам сенапариба или торипалимаба;
19. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.