JS001+IMP4297 en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y puede comprender y cumplir con los requisitos del estudio;
2. Pacientes masculinos o femeninos, edad ≥ 18 años;
3. Pacientes con tumores sólidos avanzados (metastásicos y/o irresecables) confirmados histológica o citológicamente que son incurables y han progresado durante o después de la terapia estándar o para los cuales el tratamiento no está disponible o no se tolera;
4. Los pacientes pueden proporcionar tejidos tumorales frescos o de archivo (bloque FFPE o portaobjetos sin teñir). En ausencia de tejidos tumorales de archivo, se recomienda una biopsia fresca de una lesión tumoral al inicio del estudio;
5. El paciente debe tener al menos una lesión medible según lo definido por RECIST v1.1;
6. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado de desempeño ≤1;
7. Esperanza de vida ≥12 semanas;

8. Función de órganos vitales, definida como:

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L, hemoglobina ≥ 100 g/L.（Los pacientes no deben haber requerido una transfusión de sangre o apoyo con factor de crecimiento ≤14 días antes de la recolección de la muestra）； Suero creatinina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 × LSN; aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN, a menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5× LSN, ALP ≤ 2,5 VECES ULN (≤5 veces ULN si hay metástasis en hueso tumoral); Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 LSN; Los pacientes con síndrome de Gilbert deben comunicarse con el médico forense patrocinador si pueden inscribirse en el grupo; Albúmina sérica ≥ 30 g/L； Razón internacional estandarizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5X ULN y tiempo de trombina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5x ULN en pacientes que no recibieron terapia anticoagulante; Para aquellos que reciben terapia anticoagulante (p. ej., heparina de bajo peso molecular o warfarina), la dosis de anticoagulante debe ser estable durante al menos 4 semanas sin ajuste de dosis; TSH dentro del rango normal (si la TSH no está dentro del rango normal, la triyodotironina libre (FT3) y la tiroxina libre (FT4) deben estar dentro del rango normal); Proteína urinaria -/+, si la proteína urinaria ≥2+, se requiere una prueba adicional de cuantificación de proteína en orina de 24 horas, como la cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1 g puede incluirse en el grupo; Lipasa o amilasa sérica ≤1,5 ​​× ULN o >1,5 × ULN (sin pancreatitis confirmada clínica o por imágenes); Prolongación del intervalo QT de Fridericia (QTc): mujer ≤ 470 ms, hombre ≤ 450 ms en la selección.

9. Capacidad para tragar medicamentos orales (cápsulas y tabletas) sin masticar, romper, triturar, abrir o alterar la formulación del producto;
10. Las toxicidades de la terapia previa (excepto la alopecia) deben resolverse a Grado ≤ 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v 5.0;
11. Las mujeres en edad reproductiva y los hombres cuyas parejas son mujeres en edad reproductiva deben usar un método anticonceptivo médicamente aprobado (como un dispositivo intrauterino (DIU), píldoras anticonceptivas o condones) durante y durante los 90 días posteriores al período de estudio; La prueba de HCG en suero de pacientes femeninas en edad fértil debe ser negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio. Y debe ser período de no lactancia;
12. Para los pacientes en Fase Ib, se deben cumplir los siguientes requisitos:

Cohorte A: las pacientes con cáncer de endometrio recidivante o avanzado deben cumplir los siguientes criterios:

• Han progresado durante o después de la terapia doble con platino o intolerancia a la terapia estándar
• Haber recibido ≤ 2 líneas previas de terapias sistémicas para enfermedad recurrente o avanzada. Los pacientes pueden haber recibido hasta 1 línea adicional de quimioterapia si se administró en el entorno de tratamiento adyuvante o neoadyuvante, que puede ser concurrente o seguido de quimiorradiación).

Nota: No hay restricción con respecto a la terapia hormonal previa.

Cohorte B: pacientes con cáncer de mama HRRm HER2-negativo con enfermedad metastásica o localmente avanzada, que es irresecable, deben cumplir con los siguientes criterios:

• Para la enfermedad recidivante o avanzada, la progresión sigue al tratamiento sistémico de 0 a 3 líneas; Enfermedad con receptor hormonal positivo (HR+) que progresó con ≥1 terapia endocrina (adyuvante o metastásica), o no adecuada, se permite CDK 4/6i previo
• Los pacientes deben tener evidencia documentada de mutaciones del gen HRR de línea germinal o somáticas nocivas conocidas o sospechosas de ser nocivas
• Si los pacientes han recibido tratamiento con platino, debe haber:

En entorno avanzado: sin evidencia de progresión objetiva de la enfermedad mientras recibe platino En entorno (neo)adyuvante: intervalo libre de enfermedad de ≥6 meses después de la última dosis

Cohorte C: los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) deben cumplir los siguientes criterios:

• Cáncer de pulmón de células pequeñas extenso (según el estadio VALG de la American Veterans Lung Cancer Association) con progresión o intolerancia a la terapia estándar

Cohorte D: los pacientes con NSCLC recurrente o avanzado en estadio III B-C o IV (AJCC versión 8) deben cumplir con los siguientes criterios:

• No se conocen mutaciones sensibilizantes de EGFR y fusión ALK, la prueba no es obligatoria para pacientes con cáncer de células escamosas
• 1)PD-L1 TPS≥1%, no ha recibido ningún tratamiento antitumoral sistémico previo. Se permite el uso previo de tratamiento antitumoral neoadyuvante y/o adyuvante siempre que transcurra el tiempo entre el final del (nuevo) tratamiento adyuvante y el inicio de la recurrencia /metástasis es ≥6 meses. O 2) Han progresado después de al menos 1 tratamiento sistémico previo para la enfermedad recurrente o avanzada o intolerancia al tratamiento estándar, se permite el uso de primera línea de inhibidores de PD-1/PD-L1 (ya sea monoterapia o quimioterapia combinada), pero aquellos que tienen los inhibidores de PARP recibidos previamente no pueden incluirse.

Cohorte E: otros tipos de tumores que pueden tener defectos de reparación de daños en el ADN que son sensibles a los inhibidores de PARP o que probablemente respondan a los inhibidores de PD-L1/PD-1, incluidos, entre otros, carcinoma nasofaríngeo avanzado o metastásico, cáncer de ovario epitelial recurrente , cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico (cáncer de vejiga músculo-invasivo, cáncer de ureteral, cáncer de uretra o pélvico) y adenocarcinoma de páncreas avanzado o metastásico.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y el paciente debe haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor; Nota: Tratamiento paliativo local (ej. se permite cirugía local o radioterapia) para lesiones aisladas, siempre que no afecte la evaluación de la eficacia;
2. El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 4 semanas; Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables y no tengan síntomas. Los pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales encontradas en la fase de selección son elegibles. La meningitis carcinomatosa impide que un paciente participe en el estudio independientemente de la estabilidad clínica.

3. El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa o una enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

   Nota: ① Las enfermedades autoinmunes incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, nefritis, hipertiroidismo o esclerosis múltiple; ② pacientes con vitíligo o en asma infantil tiene remisión completa, se pueden incorporar pacientes adultos sin ninguna intervención; ③ en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma necesita el uso continuo de bronquiectasias, corticosteroides inhalados o la inyección local de corticosteroides puede en el grupo de pacientes.

4. Neoplasia maligna previa en los 5 años anteriores, excepto en el caso de cánceres curables localmente que aparentemente hayan sido curados (p. ej., cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o carcinoma in situ del cuello uterino, mama);
5. El paciente se considera un riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg, presión arterial diastólica >100 mmHg); insuficiencia cardíaca reciente (dentro de los 90 días) NYHA≥3, angina inestable, arritmia inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar; FEVI<50%;; síndrome de la vena cava superior; o cualquier trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pudiera interferir con la cooperación con los requisitos del estudio (incluida la obtención del consentimiento informado);
6. Infecciones crónicas o activas graves (incluida la infección por tuberculosis, etc.) que requieren tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico en los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio; Pacientes con tuberculosis (TB) activa que están recibiendo tratamiento antituberculoso o han recibido tratamiento antituberculoso en el año anterior a la selección;
7. Pacientes que tienen antecedentes o están desarrollando actualmente neumonitis que requieren tratamiento con esteroides, incluidos, entre otros, neumonía intersticial, neumonía por radiación, fibrosis pulmonar o neumonía inducida por máquinas;
8. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido;
9. El paciente tiene antecedentes conocidos de MDS/AML o un resultado de prueba citogenética previa al tratamiento con riesgo de diagnóstico de MDS/AML;
10. Pacientes que recibieron tratamiento previo con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 (se excluyeron las cohortes SCLC y NSCLC) o tratamiento previo con un PARPi;
11. El paciente participa actualmente y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento;
12. Quimioterapia previa u otra terapia anticancerosa sistémica (p. ej., terapia dirigida) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina. Se permite la terapia hormonal para el tratamiento del cáncer hasta 7 días antes del tratamiento del estudio. Cualquier medicamento a base de hierbas utilizado para controlar el cáncer dentro de los 14 días posteriores al primer tratamiento del estudio;
13. Requisito de tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular), o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas (prednisona ≤10 mg/día o su equivalente), o esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., agente de contraste alergia) están permitidos;
14. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo CYP3A4 (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). El período de lavado requerido antes de comenzar con senaparib es de 2 semanas;
15. Uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A4 (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan). El período de lavado requerido antes de comenzar con senaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes;
16. Uso de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días posteriores al inicio de la terapia del estudio; Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP;

17. Pacientes que se sabe que tienen hepatitis activa (es decir, hepatitis B o C) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos:

    • El anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo y el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo durante el período de selección pueden participar en este estudio; Antes de la inscripción, dichos pacientes deben someterse a una prueba de ADN del VHB, cuyo ADN del VHB sea menor que el límite inferior de detección antes de la inscripción;
    • Los sujetos que son HBsAg positivos y cuyo ADN del VHB está por debajo del umbral de la prueba pueden ser inscritos, evaluados por el investigador en riesgo y tratados con terapia anti-VHB para evitar la activación viral durante todo el estudio, si es necesario;
    • Los pacientes con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) solo pueden inscribirse si los resultados de la prueba de ARN del VHC son negativos.
18. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de senaparib o toripalimab;
19. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.