JS001+IMP4297 potilailla, joilla on edennyt syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja ymmärtää tutkimuksen vaatimukset ja noudattaa niitä；
2. Mies- tai naispotilaat, ikä ≥ 18 vuotta;
3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt (metastaattinen ja/tai ei-leikkaus) kiinteä kasvain, joka on parantumaton ja edennyt tavanomaisen hoidon aikana tai sen jälkeen tai joille hoitoa ei ole saatavilla tai joita ei siedä;
4. Potilaat voivat tarjota tuoreita tai arkistoituja kasvainkudoksia (FFPE-blokki tai värjäämättömät objektilasit). Jos arkistoituja kasvainkudoksia ei ole, suositellaan uutta biopsiaa kasvainvauriosta lähtötilanteessa;
5. Potilaalla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva vaurio RECIST v1.1:n mukaisesti;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performalesce Status ≤1;
7. Odotettavissa oleva elinikä ≥12 viikkoa;

8. Elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

   Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, verihiutaleet ≥ 100 × 109/l, hemoglobiini ≥ 100 g/l.（Potilaat eivät saa olla tarvinneet verensiirtoa tai kasvutekijätukea ≤14 päivää ennen seeruminäytteen ottoa）； kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 51 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä potilaille, joiden kreatiniinitasot > 1,5 × ULN； Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinin aminotransferaasi (ALT) 5 × ALT. ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5× ULN,ALP≤2,5 TIMES ULN (≤5 kertaa ULN, jos tuumoriluun etäpesäkkeitä esiintyy); Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 ULN; Gilbertin oireyhtymää sairastavien potilaiden tulee ilmoittaa sponsorin lääkärin kanssa, voidaanko heidät ilmoittautua ryhmään; Seerumin albumiini ≥ 30 g/l； Kansainvälinen standardoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5X ULN ja aktivoitu osittainen trombiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN potilailla, jotka eivät saaneet antikoagulanttihoitoa; Antikoagulanttihoitoa (esim. pienen molekyylipainon omaavaa hepariinia tai varfariinia) saavien antikoagulanttiannoksen tulee olla vakaa vähintään 4 viikon ajan ilman annoksen muuttamista; TSH normaalialueella (jos TSH ei ole normaalialueella, vapaan trijodityroniinin (FT3) ja vapaan tyroksiinin (FT4) tulee olla normaalilla alueella.); Virtsan proteiini -/+, jos virtsan proteiini ≥2+, tarvitaan lisäksi 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointitesti, kuten 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi <1g voidaan sisällyttää ryhmään; Seerumin lipaasi tai amylaasi ≤ 1,5 × ULN tai > 1,5 × ULN (ei kliinistä tai kuvantamista vahvistettua haimatulehdusta); Friderician QT-ajan (QTc) pidentyminen: naiset ≤ 470 ms, miehet ≤ 450 ms seulonnassa.

9. Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä (kapseleita ja tabletteja) pureskelematta, rikkomatta, murskaamatta, avaamatta tai muuten muuttamatta tuotteen koostumusta;
10. Aikaisemman hoidon toksisuus (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) tulee ratkaista asteeseen ≤ 1 haittatapahtuman yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) v 5.0 mukaisesti;
11. Lisääntymisiässä olevien naisten ja miesten, joiden kumppanit ovat lisääntymisikäisiä naisia, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (kuten kohdunsisäistä välinettä (IUD), ehkäisypillereitä tai kondomeja) tutkimusjakson aikana ja 90 päivän ajan sen jälkeen; Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden seerumin HCG-testin tulee olla negatiivinen 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Ja ei saa olla laktaatiojaksoa;
12. Vaiheen Ib potilaiden on täytettävä seuraavat vaatimukset:

Kohortti A: Potilaiden, joilla on uusiutuva tai edennyt kohdun limakalvosyöpä, on täytettävä seuraavat kriteerit:

• ovat edenneet platinadublettihoidon aikana tai sen jälkeen tai tavanomaisen hoidon intoleranssi
• Olet saanut ≤ 2 aiempaa systeemistä hoitoa toistuvan tai edenneen taudin vuoksi. Potilaat ovat saattaneet saada enintään yhden lisäkemoterapiasarjan, jos niitä on annettu neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona, joka voi olla samanaikaisesti tai sitä voidaan seurata kemoterapian kanssa).

Huomautus: Aikaisempaa hormonihoitoa koskevia rajoituksia ei ole.

Kohortti B: HRRm HER2-negatiivisten rintasyöpäpotilaiden, joilla on metastaattinen tai paikallisesti edennyt sairaus, jota ei voida leikata, on täytettävä seuraavat kriteerit:

• Uusiutuneen tai edenneen taudin eteneminen seuraa 0-3 rivin systeemistä hoitoa; Hormonireseptoripositiivinen (HR+) -sairaus, joka on edennyt ≥1 endokriinisellä hoidolla (adjuvantti tai metastaattinen) tai ei sovellu, aiempi CDK 4/6i on sallittu
• Potilailla on oltava dokumentoituja todisteita tunnetuista haitallisista tai epäillyistä haitallisista ituradan orsomaattisista HRR-geenimutaatioista
• Jos potilaat ovat saaneet platinahoitoa, tulee olla:

Edistyneessä ympäristössä: ei näyttöä objektiivisesta taudin etenemisestä platinahoidon aikana. (neo)adjuvanttihoito: taudista vapaa aikaväli ≥ 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen

Kohortti C: Potilaiden, joilla on pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), on täytettävä seuraavat kriteerit:

• Laaja pienisoluinen keuhkosyöpä (American Veterans Lung Cancer Associationin VALG-vaiheen mukaan), joka etenee normaalihoidossa tai ei siedä sitä.

Kohortti D: Potilaiden, joilla on toistuva tai pitkälle edennyt vaiheen III B-C tai IV (AJCC-versio 8) NSCLC, on täytettävä seuraavat kriteerit:

• Ei tunnettuja EGFR-herkistäviä mutaatioita ja ALK-fuusiota, testaus ei ole pakollista potilaille, joilla on okasolusyöpä
• 1)PD-L1 TPS≥1%, ei ole saanut aikaisempaa systeemistä kasvainhoitoa. Neoadjuvantti- ja/tai adjuvantti antituumorihoidon aikaisempi käyttö on sallittu, jos aika (uuden) adjuvanttihoidon päättymisen ja uusiutumisen alkamisen välillä /metastaasi on ≥6 kuukautta. Tai 2) jos olet edennyt vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen uusiutuvan tai edenneen taudin tai tavanomaisen hoidon intoleranssin vuoksi, PD-1/PD-L1-estäjien ensilinjan käyttö (joko monoterapia tai yhdistelmäkemoterapia) on sallittua, mutta ne, joilla on aiemmin saaneita PARP-estäjiä ei voida sisällyttää.

Kohortti E: Muut kasvaintyypit, joissa voi olla DNA-vaurion korjausvirheitä, jotka ovat herkkiä PARP-estäjille tai jotka todennäköisesti reagoivat PD-L1/PD-1-estäjiin, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, pitkälle edennyt tai metastaattinen nenänielun syöpä, toistuva epiteeli munasarjasyöpä , metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä, paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelisyöpä (lihasinvasiivinen virtsarakon syöpä, virtsaputken syöpä, virtsaputken tai lantion syöpä) ja pitkälle edennyt tai metastaattinen haiman adenokarsinooma.

Poissulkemiskriteerit:

1. Suuri leikkaus (tutkijan määrittelemällä tavalla) 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta ja potilaan on oltava toipunut minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista; Huomautus: Paikallinen palliatiivinen hoito (esim. paikallinen leikkaus tai sädehoito) yksittäisille leesioille sallitaan, jos se ei vaikuta tehon arviointiin;
2. Potilaalla tiedetään olevan aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti vakaata sairautta 4 viikon ajan; Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja ja joilla ei ole oireita. Oireettomat potilaat, joilla on seulontavaiheessa havaittuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia. Karsinomatoottinen aivokalvontulehdus estää potilaan osallistumisen tutkimukseen kliinisestä vakaudesta riippumatta.

3. Potilaalla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

   Huomautus: ① Autoimmuunisairauksiin kuuluvat, mutta eivät rajoitu niihin, systeeminen lupus erythematosus, interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hepatiitti, hypofysiitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta tai multippeliskleroosi; ② potilailla, joilla on vitiligo tai lapsuuden astma on täydellinen remissio, aikuiset potilaat ilman interventiota voidaan sisällyttää; ③ kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD), astma tarvitsee jatkuvaa käyttöä keuhkoputkentulehdus, inhaloitavat kortikosteroidit tai paikalliset kortikosteroidien injektiot voivat potilasryhmään.

4. Aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana paitsi paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet (esim. tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan, rintasyöpä in situ);
5. Potilasta pidetään huonona lääketieteellisenä riskinä vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden vuoksi. Spesifisiä esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta, hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg, diastolinen verenpaine > 100 mmHg); äskettäin (90 päivän sisällä) NYHA≥3 sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, epästabiili rytmihäiriö, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia; LVEF<50 %; ylempi onttolaskimo-oireyhtymä; tai mikä tahansa psykiatrinen tai päihteiden väärinkäyttöhäiriö, joka häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa (mukaan lukien tietoisen suostumuksen hankkiminen);
6. Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot (mukaan lukien tuberkuloosiinfektio jne.), jotka vaativat systeemistä antibakteerista, antifungaalista tai antiviraalista hoitoa 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä annosta; Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (TB), jotka saavat anti-TB-hoitoa tai ovat saaneet anti-TB-hoitoa vuoden sisällä ennen seulontaa;
7. Potilaat, joilla on aiemmin ollut keuhkokuume, joka vaatii steroidihoitoa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interstitiaalinen keuhkokuume, säteilykeuhkokuume, keuhkofibroosi tai koneen aiheuttama keuhkokuume;
8. Aiempi luuytimen allogeeninen tai kiinteä elinsiirto;
9. Potilaalla on tiedossa MDS/AML-sairaus tai hoitoa edeltävä sytogeneettinen testitulos, jolla on MDS/AML-diagnoosin riski;
10. Potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- (SCLC- ja NSCLC-kohorttihoitoa), suljettiin pois tai aiempaa PARPi-hoitoa；
11. Potilas osallistuu parhaillaan tutkimushoitoon ja saa sitä tai hän on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta;
12. Aikaisempi kemoterapia tai muu systeeminen syöpähoito (esim. kohdennettu hoito) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; 6 viikkoa nitrosoureoille tai mitomysiinille. Hormonihoito syövän hoidossa on sallittu 7 päivää ennen tutkimushoitoa. Mikä tahansa kasviperäinen lääke, jota käytetään syövän hallintaan 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta;
13. Vaatimus systeemiselle kortikosteroidihoidolle tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 2 viikon sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio) tai systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina (prednisoni ≤ 10 mg/vrk tai vastaava) tai steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkityksenä (esim. varjoaine allergia) ovat sallittuja;
14. Tunnettujen vahvojen sytokromi CYP3A4:n estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen senaparibin aloittamista on 2 viikkoa;
15. Tunnettujen vahvojen CYP3A4-induktorien (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen senaparibin käytön aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidille tai fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille lääkeaineille;
16. Elävien heikennettyjen rokotteiden käyttö 30 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta; Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen；

17. Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen hepatiitti (eli hepatiitti B tai C) tai humales-immuunikatovirus (HIV):

    • Hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) positiivinen ja hepatiitti B pinta-antigeeni (HBsAg) negatiivinen seulontajakson aikana voivat osallistua tähän tutkimukseen; Ennen ilmoittautumista tällaisilta potilailta on testattava HBV-DNA, jonka HBV-DNA on pienempi kuin havaitsemisen alaraja ennen rekisteröintiä;
    • Koehenkilöt, jotka ovat HBsAg-positiivisia ja joiden HBV-DNA on alle testikynnyksen, voidaan ottaa mukaan, riskiryhmään kuuluva tutkija voi arvioida ja hoitaa anti-HBV-hoidolla viruksen aktivoitumisen välttämiseksi koko tutkimuksen ajan, jos tarpeen;
    • Potilaat, joilla on positiivisia C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-aineita, voidaan ottaa mukaan vain, jos HCV-RNA-testi on negatiivinen
18. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys senaparibin tai toripalimabin aineosille tai apuaineille;
19. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.