JS001+IMP4297 bij patiënten met gevorderde kanker

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en kan de vereisten van het onderzoek begrijpen en hieraan voldoen;
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten, leeftijd ≥ 18 jaar;
3. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde (gemetastaseerde en/of inoperabele) solide tumoren die ongeneeslijk zijn en progressie hebben vertoond tijdens of na standaardtherapie of voor wie behandeling niet beschikbaar is of niet wordt verdragen;
4. Patiënten kunnen vers of gearchiveerd tumorweefsel leveren (FFPE-blok of ongekleurde objectglaasjes). Bij afwezigheid van gearchiveerde tumorweefsels wordt een nieuwe biopsie van een tumorlaesie bij aanvang aanbevolen;
5. De patiënt moet ten minste één meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd in RECIST v1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performalesce-status ≤1;
7. Levensverwachting ≥12 weken;

8. Vitale orgaanfunctie, gedefinieerd als:

   Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L, hemoglobine ≥ 100 g/L.（Patiënten mogen geen bloedtransfusie of groeifactorondersteuning nodig hebben gehad ≤14 dagen vóór monsterafname）； Serum creatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), of berekende creatinineklaring ≥ 51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 × ULN; Aspartaattransaminase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5× ULN,ALP≤2,5 moeten zijn KEER ULN (≤5 keer ULN als botmetastasen van de tumor aanwezig zijn); Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5ULN; Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten met de medisch onderzoeker van de sponsor overleggen of ze in de groep kunnen worden ingeschreven; Serumalbumine ≥ 30 g/l; internationale gestandaardiseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5x ULN en geactiveerde partiële trombinetijd (aPTT) ≤ 1,5x ULN bij patiënten die geen anticoagulantia kregen; Voor degenen die antistollingstherapie krijgen (bijv. Heparine met laag molecuulgewicht of warfarine), moet de dosis antistollingsmiddel gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn zonder dosisaanpassing; TSH binnen het normale bereik (als TSH niet binnen het normale bereik ligt, moeten vrij triiodothyronine (FT3) en vrij thyroxine (FT4) binnen het normale bereik liggen.); Urine-eiwit -/+, als urine-eiwit ≥2+, is een aanvullende 24-uurs urine-eiwitkwantificatietest vereist, zoals 24-uurs urine-eiwitkwantificatie <1g kan in de groep worden opgenomen; Serum lipase of amylase ≤1,5 ​​× ULN of >1,5 × ULN (geen klinische of beeldvorming bevestigde pancreatitis); Fridericia's QT-interval (QTc)-verlenging: vrouw ≤ 470 ms, man ≤ 450 ms bij screening.

9. Mogelijkheid om orale medicatie (capsules en tabletten) door te slikken zonder de productformulering te kauwen, te breken, te pletten, te openen of anderszins te wijzigen;
10. Toxiciteiten van eerdere therapie (behalve alopecia) moeten worden opgelost tot Graad ≤ 1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v 5.0;
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen van wie de partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten tijdens en gedurende 90 dagen na de onderzoeksperiode een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode gebruiken (zoals een intra-uterien apparaat (IUD), anticonceptiepillen of condooms); De serum-HCG-test van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moet binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek negatief zijn. En moet een niet-lactatieperiode zijn;
12. Voor fase Ib-patiënten moet aan de volgende vereisten worden voldaan:

Cohort A: Patiënten met recidiverende of gevorderde endometriumkanker moeten aan de volgende criteria voldoen:

• Zijn gevorderd tijdens of na platina-doublettherapie of intolerantie voor standaardtherapie
• ≤ 2 eerdere lijnen van systemische therapieën hebben gekregen voor recidiverende of gevorderde ziekte. Patiënten kunnen maximaal 1 extra lijn chemotherapie hebben gekregen indien gegeven in de neoadjuvante of adjuvante behandelingssetting, die gelijktijdig kan zijn met of gevolgd kan worden door chemoradiatie).

Opmerking: Er is geen beperking met betrekking tot eerdere hormonale therapie.

Cohort B: HRRm HER2-negatieve borstkankerpatiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte, die inoperabel is, moeten aan de volgende criteria voldoen:

• Voor recidiverende of gevorderde ziekte volgt progressie systemische behandeling van 0 tot 3 lijnen; Hormoonreceptorpositieve (HR+) ziekte met progressie op ≥1 endocriene therapie (adjuvant of gemetastaseerd), of niet geschikt, eerdere CDK 4/6i zijn toegestaan
• Patiënten moeten gedocumenteerd bewijs hebben van bekende schadelijke of vermoede schadelijke kiembaan- ofsomatische HRR-genmutaties
• Als patiënten platinatherapie hebben gekregen, moet er zijn:

In gevorderde setting: geen bewijs van objectieve ziekteprogressie tijdens behandeling met platina In (neo-)adjuvante setting: ziektevrij interval van ≥6 maanden na de laatste dosis

Cohort C: Patiënten met kleincellige longkanker (SCLC) moeten aan de volgende criteria voldoen:

• Uitgebreide kleincellige longkanker (volgens het VALG-stadium van de American Veterans Lung Cancer Association) met progressie op of intolerantie voor standaardtherapie

Cohort D: Patiënten met recidiverend of gevorderd stadium III B-C of IV (AJCC versie 8) NSCLC moeten aan de volgende criteria voldoen:

• Geen bekende EGFR-sensibiliserende mutaties en ALK-fusie, testen is niet verplicht voor patiënten met plaveiselcelkanker
• 1)PD-L1 TPS≥1%, heeft geen eerdere systemische antitumortherapie gekregen. Voorafgaand gebruik van neoadjuvante en/of adjuvante antitumortherapie is toegestaan ​​op voorwaarde dat de tijd tussen het einde van de (nieuwe) adjuvante therapie en het begin van recidief /metastase is ≥6 maanden. Of 2) Er is progressie opgetreden na ten minste 1 eerdere systemische therapie voor recidiverende of gevorderde ziekte of intolerantie voor standaard therapie, eerstelijns gebruik van PD-1/PD-L1-remmers (monotherapie of combinatiechemotherapie) is toegestaan, maar degenen die eerder ontvangen PARP-remmers kunnen niet worden meegerekend.

Cohort E: Andere tumortypes die DNA-schadehersteldefecten kunnen dragen die gevoelig zijn voor PARP-remmers of waarschijnlijk reageren op PD-L1/PD-1-remmers, inclusief maar niet beperkt tot gevorderd of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom, terugkerende epitheliale eierstokkanker gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (spierinvasieve blaaskanker, ureterale kanker, urethrale of bekkenkanker) en gevorderd of gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom.

Uitsluitingscriteria:

1. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling en de patiënt moet hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie; Let op: Lokale palliatieve behandeling (bijv. lokale chirurgie of radiotherapie) voor geïsoleerde laesies is toegestaan, als dit geen invloed heeft op de evaluatie van de werkzaamheid;
2. Patiënt heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 4 weken; Opmerking: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze stabiel zijn en geen symptomen hebben. Asymptomatische patiënten met hersenmetastasen gevonden tijdens de screeningfase komen in aanmerking. Carcinomateuze meningitis sluit een patiënt uit van deelname aan het onderzoek, ongeacht de klinische stabiliteit.

3. Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte of auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

   Opmerking: ① Auto-immuunziekten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, nefritis, hyperthyreoïdie of multiple sclerose; ② patiënten met vitiligo of astma bij kinderen hebben volledige remissie, volwassen patiënten kunnen zonder enige tussenkomst worden opgenomen in; ③ bij chronische obstructieve longziekte (COPD), astma vereist continu gebruik van bronchiëctasie, inhalatiecorticosteroïden of lokale injectie van corticosteroïden in de groep patiënten.

4. Eerdere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen (bijv. basale of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de baarmoederhals, borst);
5. Patiënt wordt beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte. Specifieke voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg, diastolische bloeddruk >100 mmHg); recent (binnen 90 dagen) NYHA≥3 hartfalen, onstabiele angina pectoris, onstabiele aritmie, myocardinfarct of cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), diepe veneuze trombose en longembolie; LVEF<50%;; superieur vena cava-syndroom; of enige psychiatrische stoornis of stoornis door middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou verstoren (inclusief het verkrijgen van geïnformeerde toestemming);
6. Ernstige chronische of actieve infecties (waaronder tuberculose-infectie, enz.) die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen; Patiënten met actieve tuberculose (tbc) die een antitbc-behandeling krijgen of binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening een antitbc-behandeling hebben gekregen;
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van pneumonitis of deze momenteel aan het ontwikkelen die behandeling met steroïden vereisen, inclusief maar niet beperkt tot interstitiële pneumonie, bestralingspneumonie, longfibrose of machine-geïnduceerde pneumonie;
8. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie;
9. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van MDS/AML of een cytogenetisch testresultaat voorafgaand aan de behandeling dat risico loopt op een diagnose van MDS/AML;
10. Patiënten die eerder werden behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 (SCLC- en NSCLC-cohorten werden uitgesloten) of eerder werden behandeld met een PARPi;
11. Patiënt neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en kreeg studietherapie binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling;
12. Voorafgaande chemotherapie of andere systemische antikankertherapie (bijv. gerichte therapie) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine. Hormonale therapie voor de behandeling van kanker is toegestaan ​​tot 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling. Elk kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt om kanker onder controle te houden binnen 14 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling;
13. Vereiste voor systemische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie), of systemische corticosteroïden in fysiologische doses (prednison ≤ 10 mg/dag of het equivalent daarvan), of steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. contrastmiddel allergie) zijn toegestaan;
14. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met senaparib is 2 weken;
15. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met senaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen;
16. Gebruik van levende verzwakte vaccins binnen 30 dagen na aanvang van de studietherapie; Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP;

17. Patiënten waarvan bekend is dat ze actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C) of humales-immunodeficiëntievirus (HIV)-positief hebben:

    • Hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief en hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief tijdens de screeningperiode kunnen deelnemen aan dit onderzoek; Vóór inschrijving moeten dergelijke patiënten worden getest op HBV-DNA, van wie het HBV-DNA vóór inschrijving lager is dan de ondergrens van detectie;
    • Proefpersonen die HBsAg-positief zijn en van wie het HBV-DNA onder de testdrempel ligt, kunnen worden ingeschreven, beoordeeld door de risicoonderzoeker en, indien nodig, worden behandeld met anti-HBV-therapie om virale activering tijdens het onderzoek te voorkomen;
    • Patiënten met positieve antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) kunnen alleen worden ingeschreven als de HCV-RNA-testresultaten negatief zijn
18. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor componenten of hulpstoffen van senaparib of toripalimab;
19. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.