Bevacizumab v kombinaci s dvojitou dávkou icotinibu u pacientů s mutací EGFR exonu 21-L858R

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu.
2. Věk≥18 let.
3. Podle zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie.
4. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný inoperabilní, lokálně pokročilý (stadium IIIb, u kterých není vhodná kombinovaná léčba), metastatický (stadium IV) nebo recidivující neskvamózní NSCLC. Diagnózy neskvamózního NSCLC založené pouze na cytologii sputa nejsou přijatelné.
5. Mutace exonu 21 L858R byla nalezena ve vysoce citlivých testech mutace EGFR pomocí PCR s použitím centrálně potvrzené nádorové tkáně. Přímé sekvenování je také akceptováno.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.
8. Předchozí systémová cytotoxická chemoterapie pro lokálně pokročilé, metastatické nebo recidivující onemocnění nebyla provedena. Subjekty, které podstoupily intrakavitální podání antineoplastického činidla během pleurodézy, nejsou povoleny. U pacientů, kteří podstoupili předoperační nebo pooperační adjuvantní chemoterapii, uplynulo od data konečného podání alespoň 6 měsíců.

9. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, mohou být zařazeni, pokud splňují následující podmínky:

   Pacient neměl v anamnéze radioterapii pro léze v plicních polích během 28 dnů před randomizací.

   Pro radioterapii mimo oblast hrudníku uplynulo do doby randomizace od data konečného ozáření alespoň 28 dní. (pokud byla radioterapie podána jako paliativní léčba kostních metastáz do 2 týdnů, pacient by se měl zotavit ze všech toxicit)

10. Měřitelné onemocnění na začátku. Je přítomna alespoň jedna léze, kterou lze měřit v souladu s kritérii v Kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1. Místa ošetřená radioterapií by však neměla být považována za měřitelná.

11. Přiměřená hematologická funkce:

    Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×109/l A počet krevních destiček ≥ 100 × 109/la hemoglobin ≥ 9 g/dl (lze podat transfuzi k udržení nebo překročení této hladiny)

12. Přiměřená funkce jater. Celkový bilirubin<1,5×horní limit normy (ULN) A aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <2,5×ULN u pacientů bez jaterních metastáz; <5×ULN u pacientů s jaterními metastázami
13. Přiměřená funkce ledvin. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu≧45 ml/min A močová tyčinka pro proteinurii <2+. Pacienti, u kterých byla na začátku vyšetření moči pomocí proužku zjištěna proteinurie ≥2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤1 g bílkovin za 24 hodin.
14. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)≤1,5 a parciální protrombinový čas (PTT nebo aPTT)≤1,5×ULN do 7 dnů před randomizací.
15. U žen, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorea neindukovaná terapií) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat jednotlivé nebo kombinované antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

16. Pro muže: souhlas zůstat abstinovat nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, které společně vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku, a souhlas se zdržením od darování spermatu během stejného období.

    -

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Smíšené adenoskvamózní karcinomy s převážně skvamózní složkou.
2. Pozitivní výsledek pro jinou mutaci exonu z jakéhokoli vysoce citlivého testu mutace EGFR, jako je digitální PCR s použitím nádorové tkáně nebo buněk.
3. Důkaz metastáz do CNS, s výjimkou pacientů bez jakýchkoli příznaků nebo pacientů s příznaky, ale stabilní onemocnění po dobu alespoň 28 dnů po léčbě metastáz do CNS.
4. Hemoptýza v anamnéze, definovaná jako > 2,5 ml červené krve na událost během 3 měsíců před randomizací.
5. Důkaz nádoru napadajícího hlavní krevní cévy na zobrazování. Zkoušející nebo místní radiolog musí vyloučit důkazy o nádoru, který plně sousedí s lumen velké krevní cévy, obklopuje ho nebo se do něj rozšiřuje (např. plicní tepna nebo horní dutá žíla).
6. Velký chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo předvídáním potřeby velkého chirurgického zákroku během studijní léčby.
7. Biopsie jádra nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, jsou vyloučeny do 7 dnů před zahájením studijní léčby. Umístění zařízení pro cévní přístup by mělo být alespoň 2 dny před zahájením studijní léčby.
8. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky bevacizumabu) užívání aspirinu (325 mg/den) nebo jiných nesteroidních protizánětlivých látek, o nichž je známo, že inhibují funkci krevních destiček.
9. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky bevacizumabu) užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely. Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno.
10. Anamnéza nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo koagulopatie, která zvyšuje riziko krvácení.
11. Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak: systolický >150 mmHg a/nebo diastolický >100 mmHg).
12. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
13. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, včetně mimo jiné mozkové cévní příhody (CVA) nebo (přechodné ischemické ataky) TIA (≤ 6 měsíců před randomizací), infarktu myokardu (≤ 6 měsíců před randomizací), nestabilní anginy pectoris, městnavé srdeční selhání třídy ≥II podle New York Heart Association nebo závažná srdeční arytmie vyžadující medikaci během studie a která by mohla interferovat s pravidelností studijní léčby nebo by nebyla kontrolována medikací.
14. Významné vaskulární onemocnění (včetně mimo jiné aneuryzmatu aorty vyžadujícího chirurgickou opravu nebo nedávné arteriální trombózy) během 6 měsíců před randomizací.
15. Nehojící se rána, aktivní peptický vřed nebo zlomenina kosti.
16. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců od zařazení.
17. Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie.
18. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiném klinickém hodnocení během 28 dnů před randomizací.
19. Známá přecitlivělost na bevacizumab a produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky nebo icotinib nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
20. Důkaz probíhající nebo aktivní infekce vyžadující IV antibiotika; jakékoli jiné onemocnění, neurologická nebo metabolická dysfunkce; nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
21. Pacienti s diagnózou tracheoezofageální píštěle.

22. Předchozí chemoterapie nebo léčba jiným systémovým protirakovinovým činidlem (např. monoklonální protilátkou, inhibitory tyrozinkinázy, inhibitory EGFR, inhibitory receptoru VEGF) pro léčbu pacientova aktuálního stadia onemocnění (fáze IIIB není vhodná pro kombinovanou léčbu, stadium IV nebo pooperační recidivující onemocnění). POZNÁMKA:

    i. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba nemetastatického onemocnění je povolena, pokud byla dokončena ≥ 6 měsíců před randomizací.

23. Nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu nebo malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky nebo mít aktivní gastroduodenální vředovou chorobu.
24. Jakékoli zánětlivé změny na povrchu oka (např.: závažný syndrom suchého oka, keratokonjunktivitida, keratitida atd.) nebo jakákoli jiná porucha pravděpodobně zvyšující riziko lézí rohovkového epitelu. Během studie se nedoporučuje používat kontaktní čočky. Rozhodnutí pokračovat v nošení kontaktních čoček by mělo být projednáno s ošetřujícím onkologem pacienta a očním lékařem.
25. Malignity jiné než NSCLC během 5 let před randomizací, kromě adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného chirurgicky s kurativním záměrem, duktálního karcinomu in situ léčeného chirurgicky s kurativním záměrem.