Bévacizumab associé à une double dose d'icotinib chez des patients présentant une mutation de l'exon 21-L858R de l'EGFR

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour entrer dans l'étude :

1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Âge≥18 ans.
3. Capable de se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur.
4. Inopérable histologiquement ou cytologiquement documenté, localement avancé (stade IIIb qui ne se prête pas à un traitement à modalités combinées), métastatique (stade IV) ou CPNPC non squameux récurrent. Les diagnostics de CPNPC non squameux basés uniquement sur la cytologie des expectorations ne sont pas acceptables.
5. Une mutation de l'exon 21 L858R a été trouvée dans des tests de mutation EGFR à haute sensibilité par PCR utilisant du tissu tumoral confirmé centralement. Le séquençage direct est également accepté.
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Espérance de vie≥12 semaines.
8. Une chimiothérapie cytotoxique systémique antérieure pour une maladie localement avancée, métastatique ou récurrente n'a pas été réalisée. Les sujets qui ont subi une administration intracavitaire d'un agent antinéoplasique pendant la pleurodèse ne sont pas autorisés. Pour les patients ayant subi une chimiothérapie adjuvante pré- ou postopératoire, au moins 6 mois se sont écoulés depuis la date d'administration finale.

9. Les patients ayant subi une radiothérapie peuvent être inscrits s'ils remplissent les conditions suivantes :

   Le patient n'a pas d'antécédents de radiothérapie pour des lésions des champs pulmonaires dans les 28 jours précédant la randomisation.

   Pour la radiothérapie en dehors de la région thoracique, au moins 28 jours se sont écoulés au moment de la randomisation depuis la date d'irradiation finale. (si la radiothérapie administrée en palliation aux métastases osseuses dans les 2 semaines, le patient doit se remettre de toutes les toxicités)

10. Maladie mesurable au départ. Au moins une lésion est présente et peut être mesurée conformément aux critères des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Cependant, les sites traités par radiothérapie ne doivent pas être considérés comme mesurables.

11. Fonction hématologique adéquate :

    Nombre absolu de neutrophiles (ANC)≥1,5×109/L ET Numération plaquettaire≥100×109/L ET Hémoglobine≥9 g/dL (peut être transfusée pour maintenir ou dépasser ce niveau)

12. Fonction hépatique adéquate. Bilirubine totale<1,5 × supérieure limite de la normale (LSN) ET Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 × LSN chez les patients sans métastases hépatiques ; <5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques
13. Fonction rénale adéquate. Créatinine sérique≤1.5×ULN ou clairance de la créatinine calculée ≧ 45 mL/min ET bandelette urinaire pour la protéinurie < 2+. Les patients dont on découvre qu'ils ont ≥ 2+ protéinurie lors d'une analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures.
14. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de prothrombine partiel (PTT ou aPTT) ≤ 1,5 × LSN dans les 7 jours précédant la randomisation.
15. Pour les femmes non ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) : accord pour rester abstinent ou utiliser des méthodes contraceptives simples ou combinées entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

16. Pour les hommes : accord pour rester abstinent ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude et accord pour s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

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Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Carcinomes adénosquameux mixtes à composante épidermoïde prédominante.
2. Un résultat positif pour l'autre mutation d'exon de tout test de mutation EGFR à haute sensibilité tel que la PCR numérique utilisant des tissus ou des cellules tumorales.
3. Preuve de métastases du SNC, sauf pour les patients sans aucun symptôme ou les patients présentant des symptômes mais dont la maladie est stable depuis au moins 28 jours après le traitement des métastases du SNC.
4. Antécédents d'hémoptysie, définis comme > 2,5 ml de sang rouge par événement dans les 3 mois précédant la randomisation.
5. Preuve d'une tumeur envahissant les principaux vaisseaux sanguins à l'imagerie. L'investigateur ou le radiologue local doit exclure toute preuve de tumeur entièrement contiguë à, entourant ou s'étendant dans la lumière d'un vaisseau sanguin majeur (par exemple, l'artère pulmonaire ou la veine cave supérieure).
6. Chirurgie majeure (y compris biopsie ouverte) ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude.
7. La biopsie au trocart ou toute autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, est exclue dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. La mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire doit avoir lieu au moins 2 jours avant le début du traitement à l'étude.
8. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose de bevacizumab) d'aspirine (325 mg/jour) ou d'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire.
9. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose de bevacizumab) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'un agent thrombolytique à des fins thérapeutiques. L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée.
10. Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie qui augmente le risque de saignement.
11. Hypertension non contrôlée (tensions artérielles : systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg).
12. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
13. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active), y compris, mais sans s'y limiter, accident vasculaire cérébral (AVC) ou (accident ischémique transitoire) AIT (≤ 6 mois avant la randomisation), infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant la randomisation), angor instable, insuffisance cardiaque New York Heart Association Class≥II, ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments pendant l'étude et qui pourrait interférer avec la régularité du traitement de l'étude ou non contrôlée par des médicaments.
14. Maladie vasculaire significative (y compris, mais sans s'y limiter, un anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant la randomisation.
15. Plaie non cicatrisante, ulcère peptique actif ou fracture osseuse.
16. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois suivant l'inscription.
17. Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude.
18. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique dans les 28 jours précédant la randomisation.
19. Hypersensibilité connue au bevacizumab et aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés ou à l'icotinib ou à l'un de ses excipients.
20. Preuve d'une infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques IV ; toute autre maladie, dysfonctionnement neurologique ou métabolique ; résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire donnant des soupçons raisonnables d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
21. Patients diagnostiqués avec une fistule trachéo-oesophagienne.

22. Chimiothérapie ou traitement antérieur avec un autre agent anticancéreux systémique (p. ou maladie récurrente postopératoire). REMARQUE:

    je. Un traitement adjuvant ou néo-adjuvant antérieur pour une maladie non métastatique est autorisé s'il est terminé ≥ 6 mois avant la randomisation.

23. Manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, ou syndrome de malabsorption, ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou ulcère gastroduodénal actif.
24. Toute modification inflammatoire de la surface de l'œil (ex. : syndrome de l'œil sec sévère, kératoconjonctivite, kératite, etc.) ou tout autre trouble susceptible d'augmenter le risque de lésions épithéliales cornéennes. L'utilisation de lentilles de contact n'est pas recommandée pendant l'étude. La décision de continuer à porter des lentilles de contact doit être discutée avec l'oncologue traitant du patient et l'ophtalmologiste.
25. Tumeurs malignes autres que le NSCLC dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, du cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, du carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative.