Bewacyzumab w skojarzeniu z podwójną dawką ikotynibu u pacjentów z mutacją eksonu 21-L858R w genie EGFR

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

1. Podpisany formularz świadomej zgody.
2. Wiek ≥18 lat.
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
4. Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany (stadium IIIb, którzy nie kwalifikują się do leczenia skojarzonego), przerzutowy (stadium IV) lub nawrotowy niepłaskonabłonkowy NDRP. Rozpoznanie niepłaskonabłonkowego NSCLC na podstawie samej cytologii plwociny jest niedopuszczalne.
5. Mutacja eksonu 21 L858R została znaleziona w testach mutacji EGFR o wysokiej czułości metodą PCR przy użyciu tkanki nowotworowej potwierdzonej centralnie. Akceptowane jest również sekwencjonowanie bezpośrednie.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
8. Nie stosowano wcześniej ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej, przerzutowej lub nawrotowej. Pacjenci, którzy przeszli dojamowe podanie środka przeciwnowotworowego podczas pleurodezy, nie są dopuszczani. W przypadku pacjentów, którzy przeszli przed- lub pooperacyjną chemioterapię uzupełniającą, upłynęło co najmniej 6 miesięcy od ostatecznej daty podania.

9. Pacjenci, którzy przeszli radioterapię mogą być zapisani, jeśli spełniają następujące warunki:

   Chora nie miała historii radioterapii zmian w polach płucnych w ciągu 28 dni przed randomizacją.

   W przypadku radioterapii poza obszarem klatki piersiowej do czasu randomizacji upłynęło co najmniej 28 dni od ostatecznej daty napromieniania. (w przypadku radioterapii stosowanej jako leczenie paliatywne przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni pacjent powinien wyleczyć się ze wszystkich toksyczności)

10. Mierzalna choroba na początku badania. Obecna jest co najmniej jedna zmiana, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami zawartymi w Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1. Jednak miejsc poddanych radioterapii nie należy uważać za mierzalne.

11. Odpowiednia funkcja hematologiczna:

    Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l ORAZ Liczba płytek krwi ≥100×109/l ORAZ Hemoglobina ≥9 g/dl (może być przetaczana w celu utrzymania lub przekroczenia tego poziomu)

12. Odpowiednia czynność wątroby. Bilirubina całkowita <1,5×górna granica normy (GGN) ORAZ aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <2,5×GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby; <5×GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
13. Odpowiednia czynność nerek. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≧45 ml/min ORAZ test paskowy moczu w przypadku białkomoczu <2+. Pacjenci, u których na początku badania paskowego wykryto białkomocz ≥2+, powinni zostać poddani zbiórce moczu w ciągu 24 godzin i muszą wykazać ≤1 g białka w ciągu 24 godzin.
14. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i częściowy czas protrombinowy (PTT lub aPTT) ≤1,5 ​​× GGN w ciągu 7 dni przed randomizacją.
15. W przypadku kobiet, które nie są po menopauzie (≥12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) ani nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy): zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie pojedynczych lub złożonych metod antykoncepcji, które skutkują odsetkiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

16. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy wraz z dodatkową metodą antykoncepcji, które łącznie skutkują wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz zgoda na powstrzymanie się od oddania nasienia w tym samym okresie.

    -

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Mieszane raki gruczolakowate z przewagą składnika płaskonabłonkowego.
2. Pozytywny wynik dla innej mutacji eksonu z dowolnego testu mutacji EGFR o wysokiej czułości, takiego jak cyfrowy PCR z użyciem tkanki lub komórek nowotworowych.
3. Dowody na obecność przerzutów do OUN, z wyjątkiem pacjentów bez objawów lub pacjentów z objawami, u których choroba jest stabilna przez co najmniej 28 dni po leczeniu przerzutów do OUN.
4. Historia krwioplucia, zdefiniowana jako > 2,5 ml krwinek czerwonych na zdarzenie w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
5. Dowody naciekania guza przez główne naczynia krwionośne w obrazowaniu. Badacz lub miejscowy radiolog musi wykluczyć obecność guza całkowicie przylegającego, otaczającego lub wnikającego do światła głównego naczynia krwionośnego (np. tętnicy płucnej lub żyły głównej górnej).
6. Poważny zabieg chirurgiczny (w tym biopsja otwarta) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed randomizacją lub przewidywaniem konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego podczas leczenia w ramach badania.
7. Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, jest wykluczona w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego powinno nastąpić co najmniej 2 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
8. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki bewacyzumabu) stosowanie aspiryny (325 mg/dobę) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi.
9. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki bewacyzumabu) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych.
10. Historia lub dowód dziedzicznej skazy krwotocznej lub koagulopatii, która zwiększa ryzyko krwawienia.
11. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi: skurczowe >150 mmHg i/lub rozkurczowe >100 mmHg).
12. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
13. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa, w tym między innymi incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub (przemijający napad niedokrwienny) TIA (≤6 miesięcy przed randomizacją), zawał mięśnia sercowego (≤6 miesięcy przed randomizacją), niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca klasy ≥II według New York Heart Association lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia podczas badania, które mogą zakłócać regularność leczenia w ramach badania lub nie są kontrolowane przez leki.
14. Poważna choroba naczyniowa (w tym między innymi tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
15. Niegojąca się rana, aktywny wrzód trawienny lub złamanie kości.
16. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
17. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania.
18. Leczenie jakimkolwiek innym środkiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed randomizacją.
19. Znana nadwrażliwość na bewacyzumab i produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała lub ikotynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
20. Dowody na trwającą lub aktywną infekcję wymagającą antybiotyków dożylnych; jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja neurologiczna lub metaboliczna; wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
21. Pacjenci z rozpoznaną przetoką tchawiczo-przełykową.

22. Wcześniejsza chemioterapia lub leczenie innym lekiem przeciwnowotworowym o działaniu ogólnoustrojowym (np. przeciwciałem monoklonalnym, inhibitorami kinazy tyrozynowej, inhibitorami EGFR, inhibitorami receptora VEGF) w celu leczenia obecnego stadium choroby pacjenta (stadium IIIB nienadające się do leczenia skojarzonego, stadium IV lub nawrót choroby pooperacyjnej). UWAGA:

    ja. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie adiuwantowe lub neoadiuwantowe choroby bez przerzutów, jeśli zostało zakończone ≥ 6 miesięcy przed randomizacją.

23. Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub zespół złego wchłaniania lub niezdolność do przyjmowania leków doustnych lub aktywna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy.
24. Wszelkie zmiany zapalne powierzchni oka (np.: ciężki zespół suchego oka, zapalenie rogówki i spojówek, zapalenie rogówki itp.) lub inne zaburzenia mogące zwiększać ryzyko zmian nabłonkowych rogówki. Podczas badania nie zaleca się używania soczewek kontaktowych. Decyzję o dalszym noszeniu soczewek kontaktowych należy omówić z lekarzem onkologiem prowadzącym pacjenta oraz okulistą.
25. Nowotwory inne niż NSCLC w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, raka przewodowego in situ leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia.