Bevacizumab combinato con icotinib a doppia dose in pazienti con mutazione dell'esone 21-L858R di EGFR

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

1. Modulo di consenso informato firmato.
2. Età≥18 anni.
3. In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
4. NSCLC non squamoso inoperabile, localmente avanzato (stadio IIIb) documentato istologicamente o citologicamente, non trattabile in modalità combinata, metastatico (stadio IV) o ricorrente. Le diagnosi di NSCLC non squamoso basate sulla sola citologia dell'espettorato non sono accettabili.
5. Una mutazione L858R dell'esone 21 è stata trovata nei test di mutazione EGFR ad alta sensibilità mediante PCR utilizzando tessuto tumorale confermato a livello centrale. È accettato anche il sequenziamento diretto.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
8. Non è stata eseguita precedente chemioterapia citotossica sistemica per malattia localmente avanzata, metastatica o ricorrente. Non sono ammessi soggetti sottoposti a somministrazione intracavitaria di un agente antineoplastico durante pleurodesi. Per i pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia adiuvante pre o postoperatoria, sono trascorsi almeno 6 mesi dalla data dell'ultima somministrazione.

9. I pazienti sottoposti a radioterapia possono essere arruolati se soddisfano le seguenti condizioni:

   Il paziente non ha una storia di radioterapia per lesioni nei campi polmonari nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.

   Per la radioterapia al di fuori della regione toracica, sono trascorsi almeno 28 giorni al momento della randomizzazione dalla data finale di irradiazione. (se la radioterapia somministrata come palliativo alle metastasi ossee entro 2 settimane, il paziente dovrebbe riprendersi da tutte le tossicità)

10. Malattia misurabile al basale. È presente almeno una lesione che può essere misurata secondo i criteri in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Versione 1.1. Tuttavia, i siti trattati con radioterapia non devono essere considerati misurabili.

11. Adeguata funzionalità ematologica:

    Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1,5×109/L E Conta piastrinica≥100×109/L E Emoglobina≥9 g/dL (può essere trasfuso per mantenere o superare questo livello)

12. Adeguata funzionalità epatica. Bilirubina totale <1,5×superiore limite della norma (ULN) E Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 × ULN in pazienti senza metastasi epatiche; <5×ULN in pazienti con metastasi epatiche
13. Adeguata funzionalità renale. Creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina calcolata≧45 ml/min E dipstick urinario per proteinuria<2+. I pazienti che presentano una proteinuria ≥2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤1 g di proteine ​​nelle 24 ore.
14. Rapporto internazionale normalizzato (INR)≤1,5 e tempo di protrombina parziale (PTT o aPTT)≤1,5×ULN entro 7 giorni prima della randomizzazione.
15. Per le donne che non sono in postmenopausa (≥12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): consenso a rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati che determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

16. Per gli uomini: consenso a mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo stesso periodo.

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Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Carcinomi adenosquamosi misti a componente prevalentemente squamosa.
2. Un risultato positivo per la mutazione dell'altro esone da qualsiasi test di mutazione EGFR ad alta sensibilità come la PCR digitale che utilizza tessuto o cellule tumorali.
3. Evidenza di metastasi del SNC, ad eccezione dei pazienti senza alcun sintomo o dei pazienti con sintomi ma con malattia stabile per almeno 28 giorni dopo il trattamento delle metastasi del SNC.
4. Storia di emottisi, definita come > 2,5 ml di sangue rosso per evento nei 3 mesi precedenti la randomizzazione.
5. Evidenza di tumore che invade i principali vasi sanguigni all'imaging. L'investigatore o il radiologo locale deve escludere l'evidenza di un tumore completamente contiguo, che circonda o si estende nel lume di un vaso sanguigno maggiore (ad es. Arteria polmonare o vena cava superiore).
6. Intervento chirurgico maggiore (inclusa biopsia aperta) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio.
7. La biopsia del nucleo o altre procedure chirurgiche minori, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, sono escluse entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare deve avvenire almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose di bevacizumab) di aspirina (325 mg/die) o altri agenti antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica.
9. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose di bevacizumab) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o di agenti trombolitici a scopo terapeutico. È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti.
10. Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia che aumenta il rischio di sanguinamento.
11. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa: sistolica >150 mmHg e/o diastolica >100 mmHg).
12. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
13. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva), inclusi ma non limitati a accidente vascolare cerebrale (CVA) o (attacco ischemico transitorio) TIA (≤6 mesi prima della randomizzazione), infarto del miocardio (≤6 mesi prima della randomizzazione), angina instabile, insufficienza cardiaca New York Heart Association Class≥II, o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci durante lo studio e che potrebbe interferire con la regolarità del trattamento in studio o non controllata da farmaci.
14. - Malattia vascolare significativa (incluso ma non limitato a aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima della randomizzazione.
15. Ferita che non guarisce, ulcera peptica attiva o frattura ossea.
16. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dall'arruolamento.
17. Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio.
18. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico entro 28 giorni prima della randomizzazione.
19. Ipersensibilità nota al bevacizumab e ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti o all'icotinib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
20. Evidenza di infezione in corso o attiva che richiede antibiotici EV; qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica; esame fisico o risultati di laboratorio che danno un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
21. Pazienti con diagnosi di fistola tracheo-esofagea.

22. Precedente chemioterapia o trattamento con un altro agente antitumorale sistemico (ad esempio, anticorpo monoclonale, inibitori della tirosina chinasi, inibitori dell'EGFR, inibitori del recettore VEGF) per il trattamento dell'attuale stadio della malattia del paziente (stadio IIIB non suscettibile di trattamento in modalità combinata, stadio IV o malattia ricorrente postoperatoria). NOTA:

    io. È consentito un precedente trattamento adiuvante o neo-adiuvante per malattia non metastatica se completato ≥ 6 mesi prima della randomizzazione.

23. Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, o sindrome da malassorbimento, o incapacità di assumere farmaci per via orale, o avere un'ulcera gastroduodenale attiva.
24. Qualsiasi alterazione infiammatoria della superficie dell'occhio (ad es.: grave sindrome dell'occhio secco, cheratocongiuntivite, cheratite ecc.) o qualsiasi altro disturbo che possa aumentare il rischio di lesioni epiteliali corneali. L'uso di lenti a contatto non è raccomandato durante lo studio. La decisione di continuare a portare le lenti a contatto dovrebbe essere discussa con l'oncologo curante del paziente e con l'oftalmologo.
25. Neoplasie diverse dal NSCLC entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo.