Бевацизумаб в сочетании с двойной дозой икотиниба у пациентов с мутацией экзона 21-L858R EGFR

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

1. Подписанная форма информированного согласия.
2. Возраст≥18 лет.
3. Способен соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
4. Гистологически или цитологически подтвержденный неоперабельный, местно-распространенный (стадия IIIb, не поддающийся комбинированному лечению), метастатический (стадия IV) или рецидивирующий неплоскоклеточный НМРЛ. Диагноз неплоскоклеточного НМРЛ на основании только цитологического исследования мокроты неприемлем.
5. Мутация экзона 21 L858R была обнаружена в высокочувствительных тестах на мутацию EGFR с помощью ПЦР с использованием централизованно подтвержденной опухолевой ткани. Также допускается прямое секвенирование.
6. Статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы 0-1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни≥12 недель.
8. Предыдущая системная цитотоксическая химиотерапия по поводу местнораспространенного, метастатического или рецидивирующего заболевания не проводилась. Субъекты, которые подверглись внутриполостному введению противоопухолевого агента во время плевродеза, не допускаются. Для пациентов, которые прошли пред- или послеоперационную адъювантную химиотерапию, прошло не менее 6 месяцев с момента последней даты введения.

9. Пациенты, прошедшие лучевую терапию, могут быть зачислены, если они соответствуют следующим условиям:

   В анамнезе у пациента не было лучевой терапии поражений легочных полей в течение 28 дней до рандомизации.

   Для лучевой терапии за пределами грудной клетки к моменту рандомизации прошло не менее 28 дней с момента последней даты облучения. (если лучевая терапия применяется в качестве паллиативной терапии метастазов в костях в течение 2 недель, пациент должен оправиться от всех токсических явлений)

10. Измеримое заболевание на исходном уровне. Присутствует по крайней мере одно поражение, которое можно измерить в соответствии с критериями Критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1. Однако участки, обработанные лучевой терапией, не следует считать измеримыми.

11. Адекватная гематологическая функция:

    Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)≥1,5×109/л И количество тромбоцитов ≥100×109/л И гемоглобин ≥9 г/дл (можно переливать для поддержания или превышения этого уровня)

12. Адекватная функция печени. Общий билирубин<1,5×верхний предел нормы (ВГН) И аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) <2,5×ВГН у пациентов без метастазов в печень; <5×ВГН у пациентов с метастазами в печень
13. Адекватная функция почек. Креатинин сыворотки≤1,5×ВГН или рассчитанный клиренс креатинина ≥45 мл/мин И Анализ мочи на протеинурию<2+. У пациентов с протеинурией ≥2+ при анализе мочи с помощью тест-полосок на исходном уровне необходимо провести 24-часовой сбор мочи, при этом уровень белка должен быть ≤1 г за 24 часа.
14. Международное нормализованное отношение (МНО)≤1,5 и частичное протромбиновое время (ЧТВ или аЧТВ)≤1,5×ВГН в течение 7 дней до рандомизации.
15. Для женщин, которые не находятся в постменопаузе (≥12 месяцев аменорея, не вызванная терапией) или хирургически стерильны (отсутствие яичников и/или матки): согласие оставаться воздержанными или использовать одиночные или комбинированные методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

16. Для мужчин: согласие воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, которые в совокупности приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, и согласие воздерживаться. от сдачи спермы в этот же период.

    -

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Смешанные аденосквамозные карциномы с преимущественно плоскоклеточным компонентом.
2. Положительный результат на мутацию другого экзона в любом высокочувствительном тесте на мутацию EGFR, таком как цифровая ПЦР с использованием опухолевой ткани или клеток.
3. Доказательства метастазов в ЦНС, за исключением пациентов без каких-либо симптомов или пациентов с симптомами, но со стабильным заболеванием в течение как минимум 28 дней после лечения метастазов в ЦНС.
4. Кровохарканье в анамнезе, определяемое как > 2,5 мл красной крови на событие в течение 3 месяцев до рандомизации.
5. Доказательства прорастания опухолью крупных кровеносных сосудов при визуализации. Исследователь или местный радиолог должен исключить признаки опухоли, которая полностью примыкает, окружает или проникает в просвет крупного кровеносного сосуда (например, легочной артерии или верхней полой вены).
6. Обширное хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до рандомизации или ожидания необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения.
7. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, исключаются в течение 7 дней до начала исследуемого лечения. Установка устройства для сосудистого доступа должна быть произведена не менее чем за 2 дня до начала исследуемого лечения.
8. Текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы бевацизумаба) применение аспирина (325 мг/сут) или других нестероидных противовоспалительных средств, о которых известно, что они ингибируют функцию тромбоцитов.
9. Текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы бевацизумаба) применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях. Допускается профилактическое применение антикоагулянтов.
10. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или коагулопатии, которые повышают риск кровотечения.
11. Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление: систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст.).
12. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
13. Клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, инсульт или (транзиторную ишемическую атаку), ТИА (≤6 месяцев до рандомизации), инфаркт миокарда (≤6 месяцев до рандомизации), нестабильную стенокардию, застойную сердечная недостаточность класса ≥II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения во время исследования, которая может помешать регулярности исследуемого лечения или не контролироваться лекарствами.
14. Серьезное сосудистое заболевание (включая, помимо прочего, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до рандомизации.
15. Незаживающая рана, активная пептическая язва или перелом кости.
16. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев после включения.
17. Беременные или кормящие, или намеревающиеся забеременеть во время исследования.
18. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании в течение 28 дней до рандомизации.
19. Известная гиперчувствительность к бевацизумабу и продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам или котинибу или любому из его вспомогательных веществ.
20. Доказательства продолжающейся или активной инфекции, требующей внутривенного введения антибиотиков; любое другое заболевание, неврологическая или метаболическая дисфункция; результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое является противопоказанием к применению исследуемого препарата или подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
21. Пациенты с диагнозом трахеопищеводный свищ.

22. Предшествующая химиотерапия или лечение другим системным противораковым средством (например, моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы EGFR, ингибиторы рецептора VEGF) для лечения текущей стадии заболевания пациента (стадия IIIB не поддается комбинированному лечению, стадия IV или послеоперационный рецидив заболевания). ЗАМЕЧАНИЯ:

    я. Предшествующее адъювантное или неоадъювантное лечение неметастатического заболевания разрешено, если оно завершено за ≥ 6 месяцев до рандомизации.

23. Отсутствие физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта, или синдром мальабсорбции, или неспособность принимать пероральные лекарства, или активная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
24. Любые воспалительные изменения поверхности глаза (например, тяжелый синдром сухого глаза, кератоконъюнктивит, кератит и т. д.) или любое другое заболевание, которое может повысить риск поражения эпителия роговицы. Использование контактных линз во время исследования не рекомендуется. Решение о продолжении ношения контактных линз следует обсудить с лечащим онкологом пациента и офтальмологом.
25. Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, пролеченного хирургическим путем с лечебной целью, протоковой карциномы in situ, пролеченной хирургическим путем с лечебной целью.